Frontiers | Prospektif Kohortta Düşük Dereceli Servikal İntraepitelyal Neoplazi ve Baslangıç Eritrosit Folat Seviyeleri ile Sonuclar Arasındaki İlişki

OJİNAL ARAŞTIRMA makalesi

Front. Nutr., 11 Kasım 2026

Sec. Beslenme Epidemiyolojisi

Cilt 13 – 2026 | https://doi.org/10.3389/fnut.2026.1925551

• LD

  Ling Ding 1†

• ZL

  Zongxuan Li 2†

• XQ

  Xiaoyuan Qiao 3†

• NH

  Nan Hu 1

• AJ

  Anting Jia 1

• JL

  Jiamin Liu 1

• XZ

  Xiao Zheng 1

• HL

  Huimin Li 1

• KZ

  Kailu Zhao 1

• MZ

  Mingxuan Zhang 1

• JW

  Jiahao Wang 1

• LZ

  Le Zhang 1

• LS

  Li Song 1

• YL

  Yuanjing Lyu 1

• MC

  Meng Cui 1

• JW

  Jintao Wang 1*

• 1. Epidemiyoloji Anabilim Dalı, Halk Sağlığı Fakültesi, Shanxi Tıp Üniversitesi, Taiyuan, Shanxi, Çin

• 2. Tıp Bilimleri Akademisi, Shanxi Tıp Üniversitesi, Taiyuan, Shanxi, Çin

• 3. Shanxi Evcap Hastanesi/Çin Tıp Bilimleri Akademisi’ne bağlı Kanser Hastanesi, Shanxi Tıp Üniversitesi’ne bağlı Evcap Hastanesi, Taiyuan, Shanxi, Çin

Makale metrikleri

Özet

Hedef:

Temel eritrosit folatı ile servikal intraepitelyal neoplazi grade 1 (CIN1)’in geri dönmesi, sürmesi ve ilerlemesi arasındaki ilişkiyi incelemek.

Yöntem:

Bu topluluk kaynaklı prospektif kohort çalışması, takipler 6, 12 ve 24. aylarda yapılan 564 CIN1’li Çinli kadını içermektedir. Temel eritrosit folatı kemiluminesans bağışıklı tepkime ile ölçülmüştür. Histolojik sonuçlar geri dönme, sürme veya CIN2 veya daha fazlasına (CIN2+) ilerleme olarak sınıflandırılmış; sürme ve ilerleme bileşik kötü sonucu oluşturmuştur. Analizler Cox regresyonu, kısıtlı kübik splinler ve alıcı operasyon karakteristik (ROC) eğrilerini içermektedir. Keşif amaçlı deneyler C33A ve CaSki servikal kanser hücrelerinde proliferasyon ve apoptozu değerlendirmiştir.

Sonuçlar:

24. ayda değerlendirmeye alınan 453 kadının 342’sinde (%75,5) geri dönüş, 58’inde (%12,8) sürme ve 53’ünde (%11,7) CIN2+ yönünde ilerleme gözlemlendi. Düşük başlangıç eritrosit folat düzeyi, bildirilen düzeltilmiş modelde bileşik kötü sonuç ile ilişkilendi (düzeltilmiş risk oranı [aHR] = 2,42, %95 güven aralığı [GA]: 1,62–3,61). Bu sonuç için 6. ve 12. ayda istatistiksel açıdan anlamlı doğrusal olmayan bir ilişki saptanmadı (sırasıyla p = 0,655 ve p = 0,127); 24. ayda ise L biçimli bir ilişki gözlemlendi (doğrusal olmama için p = 0,005). 24. ayda folat için ROC eğrisi altında kalan alan (AUC) genel olarak 0,703 (%95 GA: 0,647–0,760) ve yüksek riskli insan papillomavirüsü (HPV) pozitif alt grubunda 0,742 (%95 GA: 0,646–0,837) olarak bulundu. Daha yüksek nominal folat konsantrasyonları iki hücre hattında proliferasyonu azaltmış ve apoptozu artırmıştır.

Sonuç:

Düşük başlangıç eritrosit folat düzeyi, modelde yer alan kovaryantlarla düzeltme sonrasında kötü CIN1 sonuçları ile ilişkilendi. Olay zamanı varsayımları ve kalan kafa karıştırıcı etkenler yorumlamayı sınırlar. Bu bulgular nedenselliği, HPV ile etkileşimi ya da folat takviyesinin terapötik faydasını kanıtlamaz. Prognoz amaçlı kullanımı için daha fazla doğrulamaya gereksinim var.

1. Giriş

Mbs kanseri hala önemli bir halk sağlığı sorunu olmaya devam ediyor. GLOBOCAN 2020 tahminleri dünya çapında yaklaşık 604.000 vaka ve 342.000 ölüm içermektedir ( 1 ); ulusal kayıt verileri ayrıca Çin’de önemli bir yükü belgelemektedir ( 2 ). Shanxi Eyaleti’nde nüfus tabanlı araştırmalar mbs intraepitelyal neoplazi ile ilişkili faktörleri incelemiştir ( 3 ). CIN1, gerileyebilen, sürebilen ya da CIN2+ yönünde ilerleyebilen düşük dereceli bir lezyondur. Doğal seyri, insan bağışıklık yetmezliği virüsü (İBV) taşıyan kadınlar dahil olmak üzere popülasyonlara göre değişmektedir ( 4 ). Bu farklı sonuçlarla ilişkili faktörlerin belirlenmesi CIN1 prognozunu anlama açısından katkı sağlayabilir; sürme, malign dönüşüm ile aynı sayılmamalıdır.

Oncogenik insan papilloma virüsü (HPV) ile süren enfeksiyon, servikal karsinomojenezin merkezinde yer alır; ancak yalnızca enfeksiyon, lezyon sonuçlarındaki değişimi açıklayamaz. Folat, nükleotid sentezi ve DNA metilasyonu için metil gruplarının sağlanması da dahil olmak üzere tek karbon metabolizmasını destekler ( 5 , 6 ). Folatla ilişkili DNA bütünlüğü ve metilasyon değişiklikleri, servikal lezyonlarla ilişki için biyolojik hipotezler sunar. Folata duyarlı kırılgan bölge FRA3B, kayıtlı bir HPV16 entegrasyon bölgesiyle örtüşür ( 7 , 8 ); ancak bu gözlem, CIN1’li kadınlarda düşük folatin virüs entegrasyonuna neden olduğunu kanıtlamaz. Servikal dokular ve kanser hücrelerinde yapılan çalışmalar, folat durumunu kırılgan histidin triad (FHIT) metilasyonu ve ifadesi ( 5 ) ile mikrorNA-27a-3p ifadesi ve hücre proliferasyonu ve invazyonu ( 9 ) ile ilişkilendirmiştir. Bu bulgular, CIN1 sonuçlarını yöneten bir mekanizmanın kanıtı değil, ileriye dönük araştırmalar için bir gerekçe sunar.

Gözlemsel çalışmalar, folat durumunu servikal sitolojik anormalliklerle ilişkilendirmiştir ( 10 ) ve besinsel ve dolaşımdaki folatı servikal neoplastikle ilişkilendirmiştir ( 11 ). Önceki popülasyon temelli çalışmalarımız, serum veya eritrosit folatının servikal lezyonlar ve yüksek riskli HPV enfeksiyonuyla ilişkilerini belirlemiştir ( 12 , 13 ). Deneysel çalışmalar, folat erişilebilirliğini DNA metiltransferaz 1 ifadesi ve servikal kanser hücre davranışı ile ilişkilendirmiştir ( 14 ). Müdahale çalışmalarından gelen kanıtlar karışıktır: bir deney, 6 ay boyunca günde 5 mg folat alan kadınlarda CIN1 regresyonunda artış bildirmiştir ( 15 ), oysa erken dereceli servikal anormallikleri olan kadınlarda günde 5 mg folik asit kullanan daha büyük bir deney, regresyonda anlamlı bir iyileşme bulamamıştır ( 16 ). Popülasyon ve sonuç noktaları arasındaki farklar doğrudan karşılaştırmayı sınırlar. Baz eritrosit folatı ve sonrasındaki CIN1 sonuçları hakkında ileriye dönük kanıtlar sınırlıdır. Bu nedenle biz de bunu topluluk temelli bir kohortta geri dönüş, sürme ve ilerleme ile ilişkilendirdik.

Ayrıca C33A ve CaSki rahim ağzı kanseri hücrelerinde folat maruziyetinden sonra proliferasyon, hücre döngüsü dağılımı ve apoptozu karakterize etmek için keşif amaclı in vitro deneyler gerçekleştirdik. Bu deneyler, CIN1’i doğrudan modellemek veya kohort ilişkileri için bir mekanizma ortaya koymak amacıyla tasarlanmadı.

2 Materyaller ve yöntemler

2.1 Çalışma katılımcıları

Katılımcılar, daha önce tanımlanan önceden belirlenmiş uygunluk kriterleri kullanılarak Çin’deki Shanxi Eyaleti’ndeki iki ilçede kurulan bir topluluk kohortundan dahil edildi ( 17 ). ThinPrep sitolojik testi (TCT) ile taramaya alınan 39.971 kadından 37.219’unu sitoloji negatif, 2.752’sini ise belirsiz öneme sahip atipik yuvarlak hücreler veya daha fazlası (ASC-US+) olarak gösterdi. Eksik bilgiye sahip kadınların (n = 387) veya takibi reddedenlerin (n = 68) dışlanması sonrasında 2.297 kadın HPV testi, kolposkopi ve histolojik muayeneye tabi tutuldu. On yetersiz örnek dışlandıktan sonra 2.287 kadın kaldı: normal rahim ağzına sahip 1.503 (NC), CIN1’e sahip 564, CIN2/3’e sahip 218 ve yuvarlak hücreli karsinom (SCC) sahibi 2. Mevcut analiz, CIN1’e sahip 564 kadını içermektedir (Şekil 1). Çalışma, Shanxi Tıp Üniversitesi Etik Kurulu tarafından onaylandı (no. 2013-003) ve tüm katılımcılar yazılı bilgilendirilmiş onay verdi.

Şekil 1

2.2 Veri ve örnek toplama

Eğitimli araştırmacılar, demografik özellikler, yaşam tarzı faktörleri, kişisel hijyen uygulamaları, adet ve cinsel öykü ve tümör aile öyküsünü toplamak için standartlaştırılmış bir anket kullanarak yüz yüze görüşmeler gerçekleştirdi. Eritrosit folat ölçümü için antikoagülan tüpte 2 mL venöz kan örneği alındı. HPV tiplendirmesi için ekfolye rahim ağzı hücreleri toplandı. Örnekler −80 °C’de saklandı. HPV genotiplendirmesi ve eritrosit folat ölçümü sırasıyla 2 ve 5 gün içinde gerçekleştirildi.

2.3 Maruziyet ve sonucun tanımlanması

CIN1 tanısı ile başvuru döneminde olan kadınlar, 6., 12. ve 24. aylarda histolojik takibe alınmış. Maruz kalma, başvuru dönemi eritrosit folat konsantrasyonu ile belirlenmiştir. Her ziyarette histoloji başvuru ile karşılaştırılmış; normal konjenital (NC) tersine dönüş, CIN1 sürme ve CIN2+ ilerleme olarak sınıflandırılmıştır. Sürme ve ilerleme, seçili analizlerde bileşik kötü sonuç olarak birleştirilmiş; ancak klinik önemleri farklı olduğu için ayrı ayrı sıklıkları ve ilişkileri de rapor edilmiştir. CIN2+, CIN2 veya daha kötü anlamına gelir ve yalnızca invaziv kanser olarak yorumlanmamalıdır. CIN2+ tanısı alan kadınlar, klinik rehberlere göre tedavi edilmiştir ( 18 ). Ziyarete özgü sonuç oranları, ilgili ziyaretde değerlendirilen kadınlar arasında hesaplanmıştır.

2.4 Eritrosit folatın saptanması

Eritrosit folat, üreticinin talimatlarına uygun olarak bir folat analiz kiti (Beckman Coulter, Amerika Birleşik Devletleri) kullanılarak kemoilüminesans bağışıklık testi ile ölçülmüştür. Hematokrit ölçülmüş ve folat ölçümünden önce kan örnekleri hemolize edilerek bir kalibrasyon eğrisine karşı değerlendirilmiştir. Bildirilen hesaplama şu şekildedir: eritrosit folat (ng/mL) = [hemolizatta bulunan folat konsantrasyonu (ng/mL) × seyreltme faktörü] / [hematokrit (%) / 100].

2.5 HPV saptanması ve tiplendirmesi

Deskuame servikal hücreler, Çin’deki Chaozhou Kaipu Biochemical Company’nden alınan bir kit kullanılarak HPV DNA ekstraksiyonu ve flow-through hibridizasyon için işlenmiştir. Analiz, daha önce açıklandığı gibi 15 yüksek riskli ve 6 düşük riskli HPV tipini saptamıştır ( 17 ). Herhangi bir yüksek riskli tipin saptanması HR-HPV pozitif; analiz edilen yüksek riskli tiplerin olmaması ise HR-HPV negatif olarak sınıflandırılmıştır.

2.6 Keşif amaçlı hücre kültürü ve folat maruz kalması

HPV-negative C33A ve HPV-positive CaSki rahim ağzı kanseri hücre hatları (Academy of Medical Sciences, China), sırasıyla 10% fetus sığır serumu ve penicillin–streptomycin ile desteklenen MEM-EBSS ve RPMI-1640 ortamında kültüre edildi. Hücreler, nemlendirilmiş atmosferde 5% CO2 içinde 37 °C’de beslendi. Hücreler, referans kontrol olarak kullanılan 1 μg/mL koşulu olmak üzere, 1, 100, 500, 750 veya 1.000 μg/mL nominal folat konsantrasyonlarına 48 saat maruz bırakıldı. Bu aralık, aynı hücre hatlarının incelendiği önceki bir çalışmada (5) incelenen 1–1.000 μg/mL aralığıyla örtüşmektedir, ancak bu deneysel kültüre maruz kalmayı göstermektedir, besinsel dozu değil. Hücreler toplandı, süspanze edildi, trypan blue ile boyandı ve canlılık ve büyüme inhibisyonu değerlendirmek üzere sayıldı. Hücre döngüsü dağılımı ve apoptoz değerlendirmek için sitometri kullanıldı. Proliferasyon indeksi [(S + G2/M) / (G0/G1 + S + G2/M)] × 100% olarak hesaplandı. Belirtilen konsantrasyonlar, ölçülen hücre içi konsantrasyonlar değil, deneysel kültüre koşullarını ifade etmektedir.

2.7 İstatistiksel analiz

İstatistiksel analizler SPSS sürüm 24.0 kullanılarak yapıldı. Sürekli değişkenler ortalamalar ± standart sapmalar veya medyanlar ile çeyrek aralıkları (25.–75. yüzdelikler) özetlendi. Sürekli değişkenlerin karşılaştırılması için varyans analizi kullanıldı ve kategorik değişkenler sayılar ve yüzdeler olarak özetlendi ve ki-kare testleri kullanılarak karşılaştırıldı.

Orijinal Cox analizi, kalıcılık veya ilerlemenin tespit edildiği ilk planlı takip randevusuna olay zamanı atadı. Bu randevu esaslı yaklaşım, histolojik değerlendirmelerin arasında yer alan ilerlemenin tam zamanını belirlemez; kalıcılık, yeni ortaya çıkan bir olaydan çok devam eden bir temel durumudur. Bu nedenle bu risk oranlarının dikkatli yorumlanması ve bir hastalığın kesin gözlemlenen başlangıcının tahmini gibi okunmaması gerekir. Risk oranlarının (HR’ler), düzeltilmiş risk oranlarının (aHR’ler) ve %95 güvenirlik aralıklarının (GAA’lar) tahmini için Cox regresyonu kullanıldı. Tablo 1’de sunulan düzeltilmiş model, eritrosit folatı, yüksek riskli HPV enfeksiyonu ve tümör aile öyküsünü içeriyordu. Yaş, eğitim, yıllık gelir, pasif sigara içme ve menopoz durumu potansiyel kafa karıştırıcı faktörler olarak değerlendirildi ancak bu bildirilen modele dahil edilmedi. Düşük ve yüksek folat kategorileri, 347.49 ng/mL olan kohort medyanı kullanılarak tanımlandı; bu, folat eksikliği için bir tanı eşiği değil, dağılıma dayalı bir eştir. Çeyrek karşılaştırmaları Q1 < 242.35, Q2 242.35 ile <347.49, Q3 347.49 ile <485.03 ve Q4 ≥ 485.03 ng/mL olarak yapıldı ve Q4 referans olarak alındı. Kısıtlı kübik eğri modelleri, 5., 35., 65. ve 95. yüzdeliklerde dört düğüm noktası ve 347.49 ng/mL referans konsantrasyonu kullandı. Doğrusal olmayan ilişki, ikinci ve üçüncü eğri terimlerinin birlikte sınanmasıyla değerlendirildi. ROC eğrileri ve AUC’ler, her takip randevusunda bileşik kötü sonuç için ayırt ediciliği hem genel hem de yüksek riskli HPV alt grupları içinde tanımladı. Katmanlı ilişkiler betimleyici olarak yorumlandı ve istatistik etkileşimi kanıtı olarak kabul edilmedi. Testler iki yönlüydü ve anlamlılık eşiği 0.05 olarak belirlendi.

Tablo 1

Karmaşık olumsuz CIN1 sonucu için çok değişkenli cox regresyonu.

Raporlanan modele kırmızı kan hücresi folatı, yüksek riskli HPV enfeksiyonu ve tümör ailesi öyküsü dahildir. aHR, ayarlanmış risk oranı; IG, güven aralığı. Karmaşık sonuç, CIN2’ye sürmeyi veya ilerlemeyi kapsar.

3 Bulgular

3.1 Katılımcıların demografik özellikleri

CIN1 tanısı alan 564 kadın 19-65 yaşındaydı (ortalama, 49.28 ± 9.35 yaş). Çoğu lise eğitimi veya altı eğitimliydi (%85.5), çiftçi veya işçi değildi (%57.8), evliydi (%95.9) ve kişi başı yıllık geliri 10.000 RMB’nin altındaidy (%80.7). Çoğu çay içmedi (%89.7), pasif sigara maruziyeti bildirdi (%63.3), menopoz sonrasıydı (%52.1) ve tümör ailesi öyküsü yokdu (%87.1).vajinal temizlik ve haftada en az üç kez iç çamaşırı değiştirme sırasıyla %71.3 ve %78.7 oranında bildirildi. Yüksek riskli HPV enfeksiyonu %28.4 oranında saptandı (Tablo 2).

Tablo 2

Katılımcıların demografik karakteristikleri.

Veriler n (%) olarak sunulmuştur. Raporlanan çok değişkenli model, folat ilişkisini yüksek riskli HPV enfeksiyonu ve tümör aile öyküsü için düzeltmiştir.

3.2 Takip sonucuna göre başlangıç eritrosit folatı

Takip değerlendirmeleri 6. ayda 564 kadının 488’inde (%86,52), 12. ayda 479’unda (%84,93) ve 24. ayda 453’ünde (%80,32) mevcuddu. 6. ayda 488’in 294’ünde (%60,2) geri dönüş, 174’ünde (%35,7) sürme ve 20’sinde (%4,1) CIN2+ yönünde ilerleme gözlemlendi. 12. ayda karşılık gelen sayılar 479’un 332’si (%69,3), 103’ü (%21,5) ve 44’ü (%9,2); 24. ayda ise 453’ün 342’si (%75,5), 58’i (%12,8) ve 53’i (%11,7) şeklindeydi. Bunlar, değerlendirilen katılımcılar arasındaki ziyaret bazlı oranlardır ve tüm temel kohort için kümülatif insidans tahminleri değildir. Temel eritrosit folatı, sonraki sonuç grupları arasında farklıydı. Geri dönüşü olan kadınların, her değerlendirmede sürmesi olan ya da bileşik kötü sonuçlu olana göre daha yüksek temel folatı vardı (her ikisi için de p < 0,05) ve 12. ve 24. ayda ilerlemesi olanlara göre daha yüksek düzeylerde folatı bulundu (p < 0,05; Şekil 2). Bu karşılaştırmalar folatıdaki zamanla değişimleri yansıtmaz, çünkü folatı yalnızca temel dönemde ölçüldü.

Şekil 2

3.3 Temel eritrosit folatı ve CIN1 sonuçları arasındaki ilişki

Medyan bazlı folat kategorileri kullanılarak yapılan tek değişkenli Cox analizi, daha düşük folatın (HR = 2,47, %95 IG: 1,65–3,68; p < 0,001) ve HR-HPV pozitifliğinin (HR = 2,15, %95 IG: 1,46–3,16; p < 0,001) bileşik kötü sonuçla ilişkili olduğunu gösterdi. HR-HPV enfeksiyonu ve tümör aile öyküsü için düzeltme yapılan bildirilen modelde, düşük folat için aHR 2,42 idi (%95 IG: 1,62–3,61; p < 0,001). HR-HPV pozitifliği için aHR 2,08 (%95 IG: 1,41–3,07; p < 0,001) iken, tümör aile öyküsünün sonuçla istatistiksel olarak ilişkili olmadığı görüldü (aHR = 1,15, %95 IG: 0,68–1,95; p = 0,599). Tümör aile öyküsü, tek değişkenli p değerinden bağımsız olarak klinik a priori bilgiye dayanarak çok değişkenli modele dahil edildi (malignite aile öyküsü, servikal karsinogenez için iyi bilinen potansiyel bir konfonderdir). Bu tahminler, Tablo 1’de gösterilen değişkenler için düzeltmeyi yansıtır, göz önüne alınan potansiyel konfonderlerin tamamını değil (Tablolar 1, 3 ).

Tablo 3

Kombine kötü CIN1 sonucuna yönelik tek değişkenli Cox regresyonu.

OR, risk oranı; IG, güven aralığı. Kombine sonuç, CIN2+ yönünde sürme ya da ilerlemeyi içerir.

Düşük temeldeki folat, her takip değerlendirmesinde daha az geri dönüşüm ve daha sürme ile daha kötü kombine sonuçlarla ilişkilidir (Tablo 4). CIN2+ yöninde ilerleme ile 6. ayda istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki yoktur (düzeltilmiş OR = 2,18, 95% IG: 0,87–5,47); ancak 12. ayda (düzeltilmiş OR = 2,36, 95% IG: 1,26–4,41) ve 24. ayda (düzeltilmiş OR = 3,62, 95% IG: 1,93–6,78) istatistiksel olarak anlamlıdır. Böylece sonuçlar, tüm takip ziyaretlerinde ilerleme ile tutarlı biçimde anlamlı bir ilişkiyi desteklememektedir.

Tablo 4

Temel eritrosit folatı ile ziyaret bazında CIN1 sonuçları arasındaki ilişkiler.

Yüksek folat grubu referans olarak alınmıştır. Düşük/yüksek kategoriler 347.49 ng/mL ortalamasını kullanır. Oranlar, her ziyaretde değerlendirilen katılımcılar arasında yüzde (n/N) olarak verilmiştir. Geri dönüş NC, sürüklenme CIN1 ve ilerleme CIN2+ anlamına gelir. aHR, ayarlanmış risk oranı; CI, güven aralığı. Raporlanan Cox tahminleri HR-HPV enfeksiyonu ve tümör aile öyküsü için ayarlanmıştır ve Yöntemlerde açıklanan olay-zamanı sınırlamalarına tabidir.

3.4 Takip süresine göre doz-yanıt örüntüleri

Çeyrek analizleri, düşük temel eritrosit folat konsantrasyonlarında daha düşük geri dönüş tahminleri ve daha yüksek kötü sonuç tahminleri gösteren genel bir örüntü ortaya koymuştur; ancak birkaç güven aralığı sıfır değerini içermiştir (Şekil 3). Kombine kötü sonuç için Şekil 4B, 6, 12 ve 24 ayda sırasıyla χ2 = 13.71 (p = 0.003), χ2 = 18.86 (p < 0.001) ve χ2 = 46.31 (p < 0.001) eğri ilişki istatistiklerini raporlar. Doğrusal olmayanlık testleri 6 ayda (χ2 = 0.85, p = 0.655) ve 12 ayda (χ2 = 4.13, p = 0.127) istatistiksel olarak anlamlı değildir, ancak 24 ayda (χ2 = 10.50, p = 0.005) anlamlıdır; bu dönemde eğri L biçimindedir ve kötü sonuç tahminleri düşük folat konsantrasyonlarında dik bir düşüş, yüksek konsantrasyonlarda ise daha düz bir ilişki gösterir. Geri dönüş için karşılık gelen ilişki testleri p = 0.002, p = 0.001 ve p < 0.001; doğrusal olmayanlık testleri ise p = 0.607, p = 0.077 ve p < 0.001 olarak bulunmuştur (Şekil 4A). Böylece, doğrusal olmayanlığa dair kanıt takip süresine göre değişmektedir; daha erken ziyaretlerde doğrusal olmayanlığın tespit edilememesi, ilişkilerin kesin olarak doğrusal olduğu anlamına gelmez. L biçimli tanım yalnızca 24 aylık kötü sonuç kombine sonuç için geçerlidir; geri dönüş eğrisi veya tüm takip süreleri için değildir. Bu örüntüler klinik takviye hedefi belirlemez veya nedenselliği kanıtlamaz.

Şekil 3

Şekil 4

3.5 HR-HPV durumuna göre tabakalandırılmış ilişkiler

Şekil 5, folat ilişkilerini HR-HPV pozitif ve HR-HPV negatif kadınlarda ayrı ayrı göstermektedir. Her iki alt kümede de en düşük folat çeyreğinin, en yüksek çeyreğe göre daha yüksek bileşik kötü sonuç tahminleri vardır; ara çeyrekler için birkaç tahminin güven aralığı 1 değerini içermektedir. Bu alt küme içi karşılaştırmalar, HR-HPV’nin folat ilişkisini değiştirdiğini ya da iki maruziyetin sinerjik etki yaptığını kanıtlamaz. Formül bir folat-by-HR-HPV etkileşim testine ihtiyaç vardır ve şekil, toplama ölçeğinde etkileşimi kanıtlamaz.

Şekil 5

3.6 Kötü CIN1 sonuçlarının ayırt ediciliği

ROC analizleri, eritrosit folatının 6, 12 ve 24 aydaki bileşik kötü sonucun ayırt ediciliğini değerlendirmiştir (Şekil 6). Genel kohortta AUC değerleri sırasıyla 0,603 (95% GA: 0,552–0,653), 0,624 (95% GA: 0,569–0,678) ve 0,703 (95% GA: 0,647–0,760) olarak bulunmuştur. 24 ayda AUC, HR-HPV pozitif kadınlarda 0,742 (95% GA: 0,646–0,837) ve HR-HPV negatif kadınlarda 0,683 (95% GA: 0,613–0,754) olmuştur. B ve C panelleri folatın ayrıntılı analizleridir, birleştirilmiş folat-HPV modelinin değerlendirilmesi değildir. Bu nedenle AUC değerleri, HPV durumunu folata eklemenin sağladığı artan prediktif değeri göstermez. Kohort içi tahminler sınırlı ayırt ediciliği göstermekte ve klinik kararlarda kullanılmadan önce doğrulamaya ihtiyaç vardır.

Şekil 6

3.7 Servikal kanser hücre hatlarında folatın keşif amaçlı etkileri

48 saat boyunca nominal folat konsantrasyonlarının (1, 100, 500, 750 veya 1.000 μg/mL) etkisine maruz kalan C33A ve CaSki hücrelerinde, konsantrasyon arttıkça büyüme inhibisyonu arttı (Şekil 7A). Proliferasyon indisleri konsantrasyon arttıkça azaldı (raporlanan eğilim istatistikleri: C33A, 13.61, p < 0.001; CaSki, 13.36, p < 0.001). Şekil 7B, C33A için 100, 500, 750 ve 1.000 μg/mL’de, CaSki için ise 500, 750 ve 1.000 μg/mL’de 1 μg/mL kontrolüne göre anlamlı farkları işaretler; CaSki için 100 μg/mL’de anlamlılık işareti gösterilmez. Hücre döngüsü profilleri, 1.000 μg/mL’de kontrol koşuluna göre daha yüksek G1 fraksiyonu ve daha düşük S/G2 fraksiyonlarını gösterdi (Şekiller 7D,E). Toplam apoptoz konsantrasyon arttıkça arttı (raporlanan eğilim istatistikleri: C33A, 11.65, p = 0.001; CaSki, 9.08, p = 0.003) ve her iki hücre hattında da her daha yüksek konsantrasyonda kontrole göre anlamlı farklar işaretlendi (Şekil 7C). Orijinal analizde proliferasyon indeksi veya apoptoz hızı açısından hücre hatları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark raporlanmadı. Bu deneyler yerleşik rahim ağzı kanseri hücrelerindeki yanıtları tanımlar ve CIN1’in geri dönüşünü kanıtlamaz.

Şekil 7

4 Tartışma

Bu prospektif kohort, bildirilen modelde HR-HPV enfeksiyonu ve tümör aile öyküsü için düzeltme yapıldıktan sonra daha düşük temel eritrosit folatı ile olumsuz CIN1 sonuçları arasında bir ilişki belirlemiştir. 24. ayda değerlendirmeye alınan kadınların çoğunda dönüş gözlemlenirken, %12,8’inde sürme ve %11,7’sinde CIN2+ yönünde ilerleme görüldü. Japon kohortunu ( 19 ) de içeren diğer kohortlarla karşılaştırmalar, katılımcı özellikleri, takip ve sonuç tanımlarındaki farkları dikkate almalıdır; verilerimiz beslenmedeki farkların çalışmalar arasındaki değişimi açıkladığını kanıtlamaz. Birleşik olumsuz sonuç için doğrusal olmayan ilişki 6 veya 12. ayda istatistiksel olarak anlamlı değilken, 24. ayda anlamlı bir doğrusal olmayan, L biçimli desen gözlemlendi. Bu zamana özgü bulgu, tek bir genel L biçimli ilişki veya klinik olarak yerleşmiş bir folat eşiğine karşı görüş bildirir.

Folat, nükleotid sentezi ve metil grubu metabolizmasına katılır ( 20 , 21 ). Önceki çalışmalar folat durumunu FHIT ve servikal kanserle ilişkili microRNA’ların değişmiş metilasyonu ve ifadesi ile ilişkilendirmiştir ( 5 , 9 , 22 ); homosistein ve LINE-1 metilasyonu ise yüksek gradeli servikal lezyonlarla ilişkilendirilmiştir ( 23 ). Bu bulgular, test etmeye değer biyolojik yollar öne sürmektedir. Ancak mevcut çalışma DNA metilasyonunu, HPV entegrasyonunu ya da bu moleküler ara faktörleri ölçmemiştir. Dolayısıyla gözlemlenen kohort ilişkisi ve hücre büyümesi yanıtları, eritrosit folat ile CIN1 sonuçları arasında belirli bir yol bağladığını kanıtlayamaz.

Sadece folat için 0.703 olarak bulunan AUC değeri, kohort içi mütevazı ayırt ediciliği gösterir ve klinik olarak doğrulanmış bir prognoz testi kanıtı olarak nitelendirilmemelidir. HPV durumu, CIN1’in doğal seyri ile ilişkilidir ( 24 ) ve diğer çalışmalar HPV DNA yükünü p16/Ki-67 boyaması ve CK7 immunohistokimyası ile incelemiştir ( 25 , 26 ). Biz folatı bu belirteçlerle doğrudan karşılaştırmadık ve üstünlük iddia edemeyiz. Önceki çalışmalar serum folatı HR-HPV ile birlikte CIN1 prognozunda incelemiştir ( 27 ), ancak bu mevcut kohortta bir etkileşim testi yerine geçmez. Klinik kullanımdan önce, folat temelli modeller; kalibrasyon, ayırt ediciliği, iç geçerlilik yoluyla iyimserliği, dışsal performansı ve yerleşik öngörücüler ötesinde klinik yararlılık açısından değerlendirilmelidir. Farklı bir hastalık alanında Filippini ve arkadaşları da benzer şekilde, baş ve boyun kanserinde umut verici dolaşan tümör DNAı bulgularının biyobelirleyici rehberliğinde kararlar rutin olarak benimsenmeden önce prospektif müdahale kanıtına ihtiyaç olduğunu belirtmiştir ( 28 ). Bu derleme, folat için doğrudan kanıt değil, genel bir geçerlilik perspektifi sunar.

Hücre deneyleri, C33A ve CaSki hücrelerinde daha yüksek nominal folat konsantrasyonlarında azalmış proliferasyon ve artmış apoptoz gösterdi. C33A ve CaSki, primer CIN1 epitel hücreleri değil, yerleşik rahim ağzı kanseri hücre hatlarıdır; yanıtları kohort ilişkisi için bir mekanizma ya da CIN1 için klinik fayda kanıtlayamaz. Bir HPV-negatif ve bir HPV-pozitif hücre hattı arasındaki istatistiksel olarak anlamlı farkın olmaması da HPV’den bağımsız etkileri kanıtlayamaz, çünkü hatlar diğer biyolojik özelliklerde farklılık gösterir. Bu hücre hatlarında daha önce yapılan çalışmalar 1-1.000 μg/mL arasında folat konsantrasyonları kullanırken ( 5 ), ayrı bir çalışma HeLa ve SiHa hücrelerinde 200 ve 500 nM’de yanıtlar bildirmiştir ( 9 ). Bu farklı maruz kalış aralıkları ve hücre bağlamları doğrudan yer değiştirilebilir değildir. Folat açlığı aynı zamanda HepG2 hücrelerinde de apoptoz indüklemiştir ( 29 ); bu bulguların model ve maruz kalış koşullarına bağlı olduğunu gösterir, bunun yerine etki yönünün evrensel olduğunu desteklemez. Lezyona özgü biyolojiyi değerlendirmek için CIN1 kaynaklı epitel kültürleri veya ilgili organoidlerde deneylere ihtiyaç vardır.

Clinik yorum aynı zamanda kültür maruz kalmasını diyet alımından ayırmayı da gerektirir. ABD Ulusal Akademilerin Sağlık Enstitüleri tarafından özetlenen çerçevesine göre, hamile olmayan yetişkinler için önerilen alım 400 μg diyet folat eşdeğeri (DFE)/gündür; gebelik ve emzirme dönemi önerileri sırasıyla 600 ve 500 μg DFE/gündür. Yetişkinlerin tolere edilebilir üst alım düzeyi, doğal olarak gıdalarda bulunan folat ve tıpsal gözetim altındaki tedaviler hariç, takviyeler ve zenginleştirilmiş gıdalardan 1.000 μg/gün folik asittir. Bu üst sınır bir tedavi hedefi değildir. Servikal lezyon çalışmalarında kullanılan 5 mg/gün rejimleri genel yetişkin üst sınırını aşar ve rutinek takviye önerisine dönüştürülmemelidir. Bizim nominal kültür konsantrasyonlarımızın 1-1.000 μg/mL’si oral doza dönüştürülemez veya güvenli bir alımı tanımlamak için kullanılamaz. Kohort medyanı da bir tanısal eksiklik eşiği değildir. Bu nedenle mevcut bulgular, CIN1’i tedavi etmek için yüksek doz folik asit önerisinden çok, daha fazla klinik araştırmayı desteklemektedir.

Prospektif tasarım ve tekrarlanan histolojik değerlendirmeler güçlü yanlar olsa da, yorumlamayı kısıtlayan birkaç sınırlama bulunmaktadır. Folat yalnızca başlangıçta ölçüldüğü için maruz kalma durumundaki değişimler değerlendirilemedi. Takip, 24. ayda %80,32’ye gerileyerek eksik verinin folat veya sonuçlarla ilişkili olması durumunda potansiyel seçim yanlılığı yaratabilir. Raporlanan modeldeki düzeltme, yalnızca HR-HPV enfeksiyonu ve tümör aile öyküsüyle sınırlıydı; yaş, sosyoekonomik faktörler, sigara maruz kalması, menopoz durumu ve diğer belirleyicilerden kaynaklanan artan kafa karışıklığı olasılığı sürmektedir. İlerleme yalnızca planlı muayenelerde saptandığı için zamanlaması aralık-tamsayılanmış (interval-censored) durumdadır. Ayrıca, kalıcılık başlangıç durumu olduğundan ilk takip saptamasının olay niteliğinde bir olay olarak ele alınıması bileşik Cox sonucunun yorumlanmasını zorlaştırmaktadır. Sağlamlığı değerlendirmek için ziyaret-bazlı sonuçların analizi ve aralık-tamsayılanmış ilerlemeyi dikkate alan duyarlılık analizleri gerekmektedir. Prognostik tahminlerin dış geçerliliği mevcut değil ve etki değiştirme iddia edilmeden önce resmi etkileşim kanıtları gereklidir. Kanser hücre deneyleri keşif niteliğindedir ve nominal kültür konsantrasyonları ekstrasellüler veya intrasellüler folat ölçümlerinin yerini alamaz. Ne gözlemsel kohort ne de bu deneyler CIN1’de nedensel veya terapötik bir etki ortaya koymamaktadır.

Bu bulgular, eritrosit folatın aday bir prognostik işaretçi olarak daha ileri araştırılmasını desteklemektedir. Gelecek çalışmalar, açıkça tanımlanmış ilerleme ve kalıcılık sonuçları, tekrarlanan folat ölçümleri, daha kapsamlı kafa karışıklığı kontrolü ve bağımsız geçerlilik doğrulaması kullanmalıdır. Folat takviyesinin CIN1 sonuçlarını değiştirip değiştirmediğini belirlemek için klinik açıdan uygun dozlar ve güvenlik izlemesi içeren randomize çalışmalar gereklidir.

5 Sonuç

Düşük temel eritrosit folat düzeyi, bildirilen modelde HR-HPV enfeksiyonu ve tümör aile öyküsü için düzeltme sonrasında CIN1’de kötü sonuçlarla ilişkilendirildi. Doz–yanıt örüntüsü takip süresine göre değişti ve ayırt edicilik bu kohortta mütevazıydı. Bu bulgular nedenselliği, HR-HPV ile istatistiksel etkileşimi veya tamamlayıcı kullanımın terapötik faydasını kanıtlamaz. C33A ve CaSki deneyleri kanser hücre yanıtları hakkında keşif niteliğinde kanıt sağlar ve CIN1’i doğrudan modellemez. Klinik uygulamadan önce further metodolojik değerlendirme, doğrulama ve müdahale çalışmalarına ihtiyaç vardır.

Açıklamalar

Veri erişilebilirliği açıklaması

Bu prospektif kohort çalışmasında kullanılan ham veri ve klinik örnekler, Shanxi Tıp Üniversitesi Halk Sağlığı Fakültesi Epidemoloji Bölümü Biyobank’ında (Taiyuan, Çin) saklanmaktadır. Bu çalışmanın sonuçlarını destekleyen işlenmiş veriler (örneğin, eritrosit folat düzeyleri, HPV tiplendirme sonuçları, patolojik takip sonuçları) makul talep üzerine ilgili yazar (JW, wangjt59@163.com) tarafından sağlanmaktadır.

Ahlak açıklaması

İnsanları içeren çalışmalar, Shanxi Tıp Üniversitesi Ahlak Komitesi tarafından onaylandı (No. 2013-003). Çalışmalar yerel mevzuat ve kurumsal gereksinimler doğrultusunda yürütüldü. Katılımcılar bu çalışmaya katılmak için yazılı aydınlatılmış onay verdiler. Bu makalede yer alan potansiyel olarak kimliği belirlenebilir görüntü veya verilerin yayımlanması için ilgili kişi(ler)den yazılı aydınlatılmış onay alındı.

Yazar katkıları

LD: Kavramlaştırma, Kaynaklar, Gözetim, Yazım – inceleme ve düzenleme. ZL: Veri yönetimi, Biçimsel analiz, Yazılım, Yazım – özgün taslak. XQ: Finansal destek edinme, Proje yönetimi, Gözetim, Yazım – inceleme ve düzenleme. NH: Biçimsel analiz, Yazım – özgün taslak. AJ: Soruşturma, Yazılım, Doğrulama, Yazım – inceleme ve düzenleme. JL: Veri yönetimi, Soruşturma, Yazım – inceleme ve düzenleme. XZ: Doğrulama, Görselleştirme, Yazım – inceleme ve düzenleme. HL: Soruşturma, Metodoloji, Yazım – inceleme ve düzenleme. KZ: Biçimsel analiz, Yazılım, Yazım – inceleme ve düzenleme. MZ: Soruşturma, Doğrulama, Yazım – inceleme ve düzenleme. JiaW: Veri yönetimi, Metodoloji, Yazım – inceleme ve düzenleme. LZ: Soruşturma, Yazılım, Yazım – inceleme ve düzenleme. LS: Kavramlaştırma, Doğrulama, Yazım – inceleme ve düzenleme. YL: Veri yönetimi, Soruşturma, Yazım – inceleme ve düzenleme. MC: Soruşturma, Yazım – inceleme ve düzenleme. JinW: Finansal destek edinme, Proje yönetimi, Gözetim, Yazım – inceleme ve düzenleme.

Fonlar

Yazar(lar), bu çalışmanın ve/veya yayımının finansal destek aldığını beyan etmiştir. Bu çalışma, Çin Ulusal Doğal Bilimler Fonu (no: 81703313 ve 81872705), Çin Ulusal Sağlık ve Aile Planlaması Komisyonu (no: 201402010) ve Shanxi Eyaleti Temel Araştırma Programı (grant no: 202203021212066) tarafından ortaklaşa desteklenmiştir.

Teşekkürler

Bu çalışmaya değerli katkılarını sunan tüm katılımcılara ve ekip üyelerine içten teşekkürlerimizi sunarız.

Çıkar çatışması

Yazar(lar), bu çalışmanın, olası bir çıkar çatışması olarak değerlendirilebilecek herhangi bir ticari veya finansal ilişki olmadan yürütüldüğünü beyan etmiştir.

Üretken Yapay Zeka beyanı

Yazar(lar), Üretken Yapay Zeka’nın bu el yazısının oluşturulmasında kullanılmadığını beyan etmiştir.

Bu makalede yer alan tüm alternatif metinler (alt text), Frontiers tarafından yapay zekânın desteğiyle oluşturulmuş olup, mümkün olduğunca yazarların da katılımıyla doğruluğun sağlanması için makul çabalar gösterilmiştir. Herhangi bir sorunu tespit etmeniz halinde lütfen bizimle iletişime geçin.

Yayıncının notu

Bu makalede ifade edilen tüm görüşler yalnızca yazarların görüşleridir ve bağlı oldukları kuruluşların, yayıncının, editörlerin veya hakemlerin görüşlerini zorunlu olarak yansıtmaz. Bu makalede değerlendirilen herhangi bir ürün veya üreticisinin yapabileceği herhangi bir iddia, yayıncı tarafından garanti edilmez veya desteklenmez.

• 1.

  Sung H, Layles J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Emal A ve ark. Global Cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. (2021) 71:209–49. doi: 10.3322/caac.21660,

• 2.

  Zheng R, Zhang S, Sun K, Chen R, Wang S, Li L ve ark. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Chin J Oncol. (2023) 45:212–20. doi: 10.3760/cma.j.cn112152-20220922-00647

• 3.

  Teng P, Hao M. A population-based study of age-related associations between vaginal pH and the development of cervical intraepithelial neoplasia. Cancer Med. (2020) 9:1890–902. doi: 10.1002/cam4.2845,

• 4.

  Zeier M, Botha M, van der Merwe F, Eshun-Wilson I, van Schalkwyk M, la Grange M ve ark. Progression and persistence of low-grade cervical squamous intraepithelial lesions in women living with human immunodeficiency virus. J Low Genit Tract Dis. (2012) 16:243–50. doi: 10.1097/LGT.0b013e3182403d18,

• 5.

  Li Q, Ding L, Jing N, Liu C, Yang Z, Chen F ve ark. Folat eksikliği ve anormal DNA metilasyonu ile FHIT geninin ekspresyonu servikal patogenezle ilişkilidir. Oncol Lett. (2018) 15:1963–72. doi: 10.3892/ol.2017.7471,

• 6.

  Powers HJ. Folat, riboflavin, genotip ve kanser arasındaki etkileşim; kolorektal ve servikal kanser örneğinde. J Nutr. (2005) 135:2960S–6S. doi: 10.1093/jn/135.12.2960S,

• 7.

  Kähkönen M. Popülasyon sitogenetiğinde folata duyarlı kırılgan bölgeler. I. Yaygın kırılgan bölgeler. Hum Genet. (1988) 80:344–8. doi: 10.1007/BF00273649,

• 8.

  Wilke CM, Hall BK, Hoge A, Paradee W, Smith DI, Glover TW. FRA3B geniş bir bölgeyi kapsar ve spontan HPV16 entegrasyon bölgesi içerir: virüs entegrasyon bölgeleri ile kırılgan bölgelerin üst üste binmesi için doğrudan kanıt. Hum Mol Genet. (1996) 5:187–95. doi: 10.1093/hmg/5.2.187

• 9.

  Wang Z, Wang W, Zhao W, Wang Z, Yang J, Wang W ve ark. Folat, servikal karsinom ilerlemesi sırasında miR-27a-3p ekspresyonunu baskılar ve insan servikal kanser hücrelerinde onkojenik aktiviteyi etkiler. Biomed Pharmacother. (2020) 122:109654. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109654

• 10.

  Silva NNT, Santos ACS, Brito MFD, Peixoto do Vale DBA, Carneiro CM, Lima AA. (2022). “Bir karbon metabolizmasına dâhil olan folat ve B12 vitamini düzeyleri ile genetik polimorfizmler servikal sitolojik anormalliklerin riskini artırabilir.” Nutr Cancer c. 74, (2022): 2779–2788. doi: 10.1080/01635581.2021.2022723

• 11.

  BRINCA Çalışma Grubu, Tomita Y., D’Almeida V., Villa L. L., Franco E. L., Cardoso M. A. (2013). “Folat metabolizmasına dahil genlerdeki polimorfizmler, beslenmeden ve dolaşımdaki folat ile B-6 vitamini arasındaki ilişkinin servikal neoplazi ile olan bağlantısını değiştirir.” J Nutr c. 143, (2013): 2007–2014. doi: 10.3945/jn.113.182212

• 12.

  Yang J, Yang A, Wang Z, Wang W, Wang Z, Wang Y ve ark. Çin’de nüfus tabanlı bir çalışmada serum folat ile insan papilloma virüsü arasındaki etkileşimlerin servikal intraepitelyal neoplazi riski ile ilişkisi. Am J Clin Nutr. (2018) 108:1034–42. doi: 10.1093/ajcn/nqy160,

• 13.

  Wang W, Yang A, Zhang H, Li Y, Yang J, Zhao W ve ark. Çinli yetişkin kadınlarda kırmızı hücre içi ve serum folat konsantrasyonlarının servikal intraepitelyal neoplazi ve yüksek riskli insan papilloma virüsü genotipleri ile ilişkisi. J Nutr. (2022) 152:466–74. doi: 10.1093/jn/nxab396,

• 14.

  Wang J T, Ding L, Jiang S, Hao J, Zhao W, Zhou Q ve ark. Folat eksikliği ve DNA metiltransferaz 1’in anormal ifadesi servikal kanserleşme ile ilişkilidir. Curr Pharm Des. (2014) 20:1639–46. doi: 10.2174/13816128113199990543,

• 15.

  Asemi Z, Vahedpoor Z,amilian M, Bahmani F, Esmaillzadeh A. Uzun süreli folat takviyesinin metabolik durum ve servikal intraepitelyal neoplazinin gerilemesi üzerindeki etkileri: rastgele, çift kör, plasebo kontrollü çalışma. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif). (2016) 32:681–6. doi: 10.1016/j.nut.2015.12.028

• 16.

  Childers J M, Chu J, Voigt L F, Feigl P, Tamimi H K, Franklin E. W. ve ark. Folik asitle servikal kanserde kemoprevensiyon: faz III Güneybatı Onkoloji Grubu gruplar arası çalışma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. (1995) 4:155–9.

  • Google Scholar

• 17.

  Li XD, Li X, Song L, Gao W, Wang L, Wang J. Polisiklik aromatik hidrokarbonlara maruz kalmayla yüksek riskli insan papilloma virüsü enfeksiyonunun birleşik servikal intraepitelyal neoplazide etkileri: Çin’in Shanxi Eyaletinde bir popülasyon çalışması. Int J Cancer. (2020) 146:2406–12. doi: 10.1002/ijc.32562

• 18.

  Santesso N, Mustafa RA, Schünemann HJ, Arbyn M, Blumenthal PD, Cain J ve ark. Servikal intraepitelyal neoplazinin 2-3’ünün tedavisi ve servikal kanseri önlemeye yönelik tarama-tedavi stratejileri için Dünya Sağlık Örgütü yönergeleri. Int J Gynaecol Obstet. (2016) 132:252–8. doi: 10.1016/j.ijgo.2015.07.038,

• 19.

  Yokoyama M, Iwasaka T, Nagata C, Nozawa S, Sekiya S, Hirai Y ve ark. Servikal intraepitelyal neoplazinin klinik sonucu ile ilişkili prognoz faktörleri: Japonya’da bir kohort çalışması. Cancer Lett. (2003) 192:171–9. doi: 10.1016/s0304-3835(02)00715-2,

• 20.

  Mahmoud AM, Ali MM. DNA metilasyonunu ve kanser sonucunu değiştiren metil donorü mikronutrientler. Nutrients. (2019) 11:608. doi: 10.3390/nu11030608,

• 21.

  Crider KS, Yang T, Berry RJ, Bailey LB. Folat ve DNA metilasyonu: moleküler mekanizmaların ve folatın rolüne dair kanıtların bir derlemesi. Adv Nutr (Bethesda, Md). (2012) 3:21–38. doi: 10.3945/an.111.000992

• 22.

  Hao M, Zhao W, Zhang L, Wang H, Yang X. Düşük folat düzeyleri, servikal karsinojenez sırasında miR-203 ve miR-375’in metilasyon-aracılı transkripsiyonel baskılanması ile ilişkilidir. Oncol Lett. (2016) 11:3863–9. doi: 10.3892/ol.2016.4449

• 23.

  Badiga S, Siddiqui N, Macaluso M, Johanning G, Piyathilake C J. Homosisteinemi, ABD’deki folik asit zenginleştirme döneminde PBMC LINE-1 metilasyonunun daha düşük derecede olması ve CIN 2/C’ye yönelik daha yüksek riskle ilişkilidir. Nutr Cancer. (2016) 68:446–55. doi: 10.1080/01635581.2016.1152388

• 24.

  Liu M, Yan X, Zhang M, Li X, Li S, Jing M. İnsan papillomavirüs enfeksiyonunun servikal intraepitelyal neoplazi 1’in doğal seyri üzerindeki etkisi: bir meta-analiz. Biomed Res Int. (2017) 2017:1–9. doi: 10.1155/2017/8971059

• 25.

  Li Y, Liu J, Gong L, Sun X, Long W. Servikal prekanser lezyonların tespit edilmesi ve CIN1-2 lezyonların ilerlemesinin öngörülmesi için HPV DNA yükünün p16/Ki-67 boyamasıyla birleştirilmesi. Virol J. (2019) 16:117. doi: 10.1186/s12985-019-1225-6

• 26.

  Mills A, Paquette C, Terzic T, Castle P, Stoler M. CIN1 ilerlemesinin bir öngörücüsü olarak CK7 immunohistokimyası: dört değerlikli HPV aşı çalışmalarından hastaların retrospektif bir çalışması. Am J Surg Pathol. (2017) 41:143–52. doi: 10.1097/PAS.0000000000000747

• 27.

  Qi Z, Ding L, Meng D, Liu H, Wang J, Song L ve ark. Serum folat ile CIN1 prognozu arasındaki ilişki ve HR-HPV enfeksiyonu ile etkileşimi. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. (2021) 43:866–871. doi: 10.3760/cma.j.cn112152-20200812-00732

• 28.

  Filippini D, Carosi F, Tomaciello M, Monte A, Fermi M, Serafini E ve ark. Baş ve boyun skuamöz hücre karsinomunda potansiyel bir prognoz ve prediktif biyomarker olarak dolaşımdaki HPV tümör DNA’sı: sistematik derleme. Oral Oncol. (2026) 181:108116. doi: 10.1016/j.oraloncology.2026.108116

• 29.

  Huang RF, Ho YH, Lin HL, Wei JS, Liu TZ. Folate deficiency induces a cell cycle-specific apoptosis in HepG2 cells. J Nutr. (1999) 129:25–31. doi: 10.1093/jn/129.1.25

• 30.

  National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements. Folate: Fact Sheet for Health Professionals. (2018) Available at: https://ods.od.nih.gov/factsheets/Folate-HealthProfessional/ (accessed September 26, 2026).

  • Google Scholar

Özet

Anhtar Kelimeler

servikal intraepitelyal neoplazi grade 1, eritrosit folat, insan papilloma virüsü, prognoz, prospektif kohort

Başvuru

Ding L, Li Z, Qiao X, Hu N, Jia A, Liu J, Zheng X, Li H, Zhao K, Zhang M, Wang J, Zhang L, Song L, Lyu Y, Cui M ve Wang J (2026) Baseline erythrocyte folate and outcomes of low grade cervical intraepithelial neoplasia in a prospective cohort. Front. Nutr. 13:1925551. doi: 10.3389/fnut.2026.1925551

Mürajaate

01 Temmuz 2026

Güncelleme

04 Ekim 2026

Kabul

30 Ekim 2026

Yayınlanma

11 Kasım 2026

Cilt

13 – 2026

Ahmed Saad Abdlkadir, Baghdad Radiotherapy and Nuclear Medicine Hospital, Iraq

Francesco Chiari, Otolaryngology Head and Neck Unit—“Santo Spirito” Hospital, Italy

Li-Yuan Zheng, Shandong University, China

© 2026 Ding, Li, Qiao, Hu, Jia, Liu, Zheng, Li, Zhao, Zhang, Wang, Zhang, Song, Lyu, Cui ve Wang.

Bu, Creative Commons Attribution Lisansı (CC BY) koşulları altında dağıtılan açık erişimli bir makaledir. Orijinal yazar(lar)ın ve telif hakkı sahib(ler)inin atfedilmesi ve kabul edilen akademik uygulama uygunluğunda bu dergideki orijinal yayının atfedilmesi şartıyla, diğer forumlarda kullanım, dağıtım veya çoğaltma izinlidir. Bu koşullara uymayan herhangi bir kullanım, dağıtım veya çoğaltma izinlidir.

*İletişim: Jintao Wang, wangjt59@163.com

† Bu yazarlar bu çalışmaya eşit katkıda bulunmuş ve ilk yazarlığı paylaşmıştır

Bu makalede ifade edilen tüm iddialar yalnızca yazarların görüşlerini yansıtır ve bağlı oldukları kuruluşların, yayıncının, editörlerin veya hakemlerin görüşlerini mutlaka yansıtmaz. Bu makalede değerlendirilebilecek herhangi bir ürün veya üreticisinin yapabileceği herhangi bir iddia, yayıncı tarafından garanti edilmez veya desteklenmez.