TyG-BMI ve SIRI’nin Birlikte Safra Taşı Hastalığı Riskiyle İlişkisi: Kohort Çalışması

ÖZET

Arka plan:

İnsülin direnci ve kronik düşük dereceli iltihaplanma, safra taşı hastalığı ile ilişkilendirilmiş olsa da, bu faktörlerin birleşik etkileri netlik kazanmamıştır. Bu çalışma, trigliserid-glükoz kütle indeksi (TyG-BMI) ve sistemik iltihaplanma yanıt indeksi (SIRI)’nin yeni ortaya çıkan safra taşı hastalığı ile bağımsız ve birleşik ilişkilerini incelemeyi amaçlamıştır.

Yöntem:

Bu gözlemsel kohort çalışması, Dalian Yönetim Kohortu temel alınarak 2014 ile 2023 yılları arasında en az iki sağlık muayenesinden geçen 52.196 yetişkini kapsamıştır. Safra taşı hastalığı, karın ultrasonografisi ile teşhis edilmiştir. TyG-BMI ve SIRI’nin yeni ortaya çıkan safra taşı hastalığı ile bağımsız ve birleşik ilişkilerini değerlendirmek için Cox orantılı risk regresyon modelleri kullanılmıştır. Doz-yanıt ilişkilerini değerlendirmek için kısıtlı kübik eğri (RCS) analizleri gerçekleştirilmiştir. Ardından toplamsal ve çarpımsal etkileşim analizleri ile artan öngörü değeri analizleri yapılmıştır. Buna ek olarak, TyG-BMI ve SIRI ile yeni ortaya çıkan safra taşı hastalığı arasındaki olası dolaylı ilişkileri incelemek için açıklayıcı bir araştırmalı medyan analiz gerçekleştirilmiştir.

Bulular:

Ortalama 3,18 ± 1,93 yıllık takipte 1.412 katılımcıda yeni gelişen safra taşı hastalığı saptanmıştır. Çok değişkenli düzeltme sonrasında hem TyG-BMI hem de SIRI, yeni gelişen safra taşı hastalığı ile artmış risk açısından bağımsız olarak ilişkilidir (TyG-BMI: risk oranı (HR) = 1,30, %95 güven aralığı (GA): 1,22–1,39; SIRI: HR = 1,13, %95 GA: 1,07–1,18). En düşük çeyreğe kıyasla, TyG-BMI’nin (HR = 1,60, %95 GA: 1,37–1,88) ve SIRI’nin (HR = 1,35, %95 GA: 1,19–1,54) en yüksek çeyreğindeki katılımcılarda yeni gelişen safra taşı hastalığı riski anlamlı derecede yüksektir. Birleşik analiz, hem yüksek TyG-BMI hem de yüksek SIRI’ye sahip katılımcıların, her iki işaretin de düşük olduğu kişilere göre safra taşı hastalığı riskinde yaklaşık 2,20 kat daha yüksek olduğunu göstermiştir (HR = 2,20, %95 GA: 1,75–2,78). RCS analizleri, her iki işaret için de safra hastalığı riskiyle yaklaşık doğrusal pozitif ilişkiler ortaya koymuştur. İstatistiksel açıdan anlamlı bir toplamsal veya çarpımsal etkileşim gözlenmemiştir. Artışsal prediktif değer analizi, her iki işaretin de temel modele eklenmesinin eğri altı alanını (AUC) 0,597’ye çıkardığını göstermiştir (ΔAUC = 0,025; Holm düzeltmeli p < 0,001). Keşifsel aracı analiz, her iki model belirtimi altında da istatistiksel açıdan anlamlı tahmini dolaylı ilişkiler saptamıştır; her biri ilgili toplam ilişkinin küçük bir oranını açıklamıştır.

Sonuç:

Her iki işaret de yeni gelişen safra taşı hastalığı ile bağımsız olarak ilişkilidir ve her iki işaretin düzeyleri eşzamanlı olarak yükseldiği bireylerde safra taşı hastalığı gelişme riski daha yüksektir. Bu bulgular, safra hastalığının epidemiyolojik çalışmalarında metabolik ve inflamatuar durumun birlikte değerlendirilmesinin önemini vurgulamaktadır.

1 Giriş

Safra taşı hastalığı, dünya çapında sindirim sisteminin en sık görülen rahatsızlıklarından biridir ve akut kolesistit, kolesit ve biliyer pankreatit gibi ciddi komplikasyonlarla ilişkilidir; böylece sağlık sistemleri ve halk sağlığı üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır (, ). Önceki çalışmalar, safra taşı hastalığının gelişiminin genetik yatkınlık, yaşam tarzı faktörleri ve metabolik anormalliklerin birleşik etkileri sonucunda ortaya çıktığını göstermiştir; bu faktörler arasında obezite, insülin direnci (İD), düzenlenmemiş glukoz ve lipid metabolizması ve kronik düşük dereceli iltihaplanma, en önemli ve potansiyel olarak değiştirilebilir risk faktörleri olarak kabul edilmektedir (, 3–6). Obezite, diyabet ve diğer metabolik bozuklukların küresel yaygınlığının sürükleyici şekilde artmasıyla birlikte, genel sağlık muayenesi popülasyonunda safra taşı hastalığına yüksek risk taşıyan bireylerin erken şekilde belirlenmesi, hastalığın önlenmesi ve hassas risk yönetimi açısından önemli bir halk sağlığı önceliğine dönüşmüştür (, ).

İnsulin direnci, kolesterol safra taşlarının oluşumunda kilit bir rol oynayan, artmış safra kolesterolü supersaturasyonu, değişmiş safra asidi metabolizması ve bozulmuş safra kesesi hareketliliği yoluyla taş oluşumunu teşvik ederek geniş çezde kabul görmektedir. Son yıllarda, trigliserit, açlık plazma glikozu ve vücut kitle indeksi (BMI) entegre eden bileşik bir gösterge olan trigliserit-glikoz vücut kitle indeksi (TyG-BMI), yalnızca geleneksel trigliserit-glikoz (TyG) indeksine kıyasla insulin direncini ve genel metabolik yükü daha kapsamlı biçimde yansıtan yeni bir ikame gösterici olarak öne çıkmıştır. Biriken epidemiyolojik kanıtlar, TyG indeksi ve ilgili bileşik indekslerin safra hastalığı riskiyle pozitif ilişkili olduğunu ayrıca ortaya koymuştur. Metabolik disfonksiyona ek olarak, kronik sistemik iltihaplanma da safra hastalığının başlangıcı ve ilerlemesine dahil edilmiştir. İltihaplanma yanıtları, safra kesesinin yerel bağışıklık mikroçevresini değiştirerek, kolesterol kristali çekirdeklenmesini teşvik ederek ve safra kesesi kasılmasını bozarak safra taşlarının oluşumunu hızlandırabilir. Sistemik iltihaplanma yanıtı indeksi (SIRI), hem iltihaplanma hem de bağışıklık durumunu yansıtan yeni bir biyomarker olup son dönemde çeşitli kronik hastalıklarla yakından ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ulusal Sağlık ve Beslenme Taraması (NHANES) üzerinde yapılan güncel bir analiz, yükselmiş SIRI seviyelerinin 60 yaşından küçük yetişkinlerde safra hastalığı yaygınlığının artmasıyla ilişkili olduğunu bildirmiştir (14–16).

Önceden yürütülen çalışmalar, TyG kaynaklı endeksler veya SIRI ile safra taşı hastalığı arasındaki ilişkiyi ayrı ayrı ortaya koymuş olsa da, mevcut kanıtlar büyük ölçüde bireysel biyomarkörlere odaklanmış; metabolik bozukluk ile sistemik iltihabın birleşik etkileri yeterince incelenmemiştir. Ayrıca, mevcut çalışmaların çoğu kesitsel tasarımlar kullanmış; görüntüleme ile doğrulanmış sonuçlara dayanan kohort verilerine dayalı kanıtlar oldukça sınırlıdır. Bu bağlamda, Dalian Sağlık Yönetimi Kohortu (DHMC) temel alınarak, güncel çalışma ultrasonografi ile doğrulanmış yeni ortaya çıkan safra taşı hastalığını sonuç olarak kullanmış; TyG-BMI ve SIRI’nin yeni ortaya çıkan safra taşı hastalığı ile bağımsız ve birleşik ilişkilerini, ayrıca bu iki biyomarkör arasındaki olası istatistik etkileşimlerini incelemiştir. Ayrıca, metabolik ve iltihabi özelliklerle ilişkili olarak daha yüksek safra taşı hastalığı riski konusunda epidemiyolojik kanıt sağlamak amacıyla bu göstergelerin tahmini değere katkılarını da araştırmıştır.

2 Yöntemler

2.1 Çalışma popülasyonu

Bu retrospektif kohort çalışması, Çin’in Dalian şehrindeki üçüncü derece bir eğitim hastanesinin sağlık yönetim merkezinde 2014 yılında kurulan, büyük, dinamik ve sürdürülen bir sağlık muayenesi kohortu olan DHMC (Cohort Numarası: CCC2023112102) temel alınarak yürütüldü. DHMC, yetişkinlerde kronik hastalıkların risk faktörlerini ve sağlık sonuçlarını longitudinal sağlık muayenesi verileri aracılığıyla değerlendirmeyi amaçlamaktaydı. Bu çalışmada, 2014 ile 2023 yılları arasında en az iki kez sağlık muayenesinden geçen ve yaşları 18 ve üzeri olan toplam 59.178 yetişkin başlangıçta çalışmaya dahil edildi. Her bir katılımcı için çalışma dönemi içinde ilk uygun sağlık muayenesinin tarihi başlangıç tarihi olarak belirlendi. Katılımcılar, başlangıç tarihinden safra taşı hastalığının ilk ultrasonografik saptanmasına, son kullanılabilir sağlık muayenesine veya çalışma döneminin sonuna, bunlardan ilk gerçekleşene kadar izlendi. Safra taşı hastalığı gelişen katılımcılar için izleme süresi, başlangıç tarihi ile safra taşı gösteren ilk ultrasonografi tarihi arasındaki aralık olarak hesaplandı. Safra taşı hastalığı saptanmayan katılımcılar gözlemlenen izleme sürelerinin sonunda sansürlendi. Katılımcılar şu durumlarda çalışmadan çıkarıldı: (1) başlangıçta karın ultrasonografisiyle safra kesesi taşları veya ortak safra yolu taşları saptanması (

n

 = 3.203); (2) başlangıçtan önce kolesistektomi geçirilmesi (

n

 = 1); (3) TyG-BMI veya SIRI hesaplanması için gerekli verilerin eksik olması, trigliseridler (TG), açlık plazma glikozu (FPG), mutlak nötrofil sayısı (ANC), mutlak monosit sayısı (AMC), mutlak lenfosit sayısı (ALC), boy veya kilo dahil olmak üzere (

n

 = 2.935); (4) başlangıçta veya izleme sırasında karın ultrasonofisi verisinin olmaması (

n

 = 427); veya (5) başlangıçta ciddi hepatik veya renal hastalık, malignite veya akut enfeksiyon bulunması (

n

 =

 = 416). Sonuç olarak, nihai analizde 52.196 katılımcı dahil edildi. Katılımcı seçim süreci Ek Figure S1’de gösterilmektedir. Bu çalışma, Helsinki Deklarasyonu ilkelerine uygun olarak yürütülmüş ve Dalian Tıp Üniversitesi İkinci Bağlı Hastanesi Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (Onay No. KY2025-652-01-01). Çalışmanın anonimleştirilmiş sağlık muayene veritabanına dayalı olması nedeniyle yazılı bilinçli onay gereksinimi muaf tutulmuştur.

2.2 Veri toplama

Temel veriler, eğitimli sağlık uzmanları tarafından standartlaştırılmış protokoller doğrultusunda toplanmıştır. Yaş, cinsiyet, tıbbi öykü ve ilaç kullanımı gibi demografik bilgiler, standartlaştırılmış sağlık anketleri kullanılarak elde edilmiştir. Boy, kilo ve çevre ölçümleri kalibre edilmiş ekipmanlarla ölçülmüş ve kütle indeksi (BMI) kilo (kg) ile boyun metre cinsinden kareye bölünmesiyle hesaplanmıştır. Kan basıncı, katılımcılar oturma pozisyonunda en az 5 dakika dinlendikten sonra ardışık olarak üç kez ölçülmüş ve analiz için ortalaması kullanılmıştır. En az 8 saatlik bir gece açlığından sonra tüm katılımcılardan venöz kan örnekleri alınmıştır. Laboratuvar ölçümleri, hastanenin sertifikalı klinik laboratuvarında otomatik biyokimyasal bir analiz cihazı (Roche Cobas c501, Roche Diagnostics, Almanya) kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Ölçülen parametreler arasında serum lipitleri, açlık plazma glikozu, karaciğer ve böbrek fonksiyon göstergeleri ve TG, toplam kolesterol (TC), yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), FPG, nötrofil sayısı, monosit sayısı ve lenfosit sayısı dahil olmak üzere tam kan sayımı yer almıştır.

2.3 Kofaktör tanımları

Hipertansiyon, önceki hipertansiyon tanısı, güncel antihipertansif ilaç kullanımı veya bazal sistolik kan basıncı ≥ 140 mmHg ve/veya diastolik kan basıncı ≥ 90 mmHg olarak tanımlandı (). Diyabet mellitus, kendiliğinden bildirilen diyabet öyküsü, güncel glikoz düşürücü ilaç kullanımı, FPG ≥ 7.0 mmol/L veya glikilemiş hemoglobin (HbA1c) ≥ 6.5% olarak tanımlandı (). Dislipidemisi, önceki dislipidemi tanısı, güncel lipid düşürücü tedavi veya aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı: TG ≥ 200 mg/dL, TC ≥ 240 mg/dL, LDL-C ≥ 160 mg/dL veya HDL-C ≤ 40 mg/dL olarak tanımlandı ().

2.4 Maruz kalma ve sonuç tanımları

TyG-BMI, aşağıdaki formül kullanılarak hesaplandı: TyG-BMI = ln [TG (mg/dL) × FPG (mg/dL)/2] × BMI (kg/m²) (). TG ve FPG başlangıçta mmol/L biriminde kaydedildiği için, TyG-BMI hesaplanmadan önce TG değerleri 88.57 ile, FPG değerleri ise 18.018 ile çarpılarak mg/dL’ye dönüştürüldü. Betimleyici analizler için TG ve FPG değerleri orijinal birimlerinde (mmol/L) sunuldu. SIRI aşağıdaki gibi hesaplandı: SIRI = ANC × AMC / ALC (). Hücre sayımının üçü de 10⁹/L biriminde ifade edildi ve hesaplamada aynı birimler tutarlı şekilde kullanıldı. Birincil sonuç, takipte karaciğer ultrasonografisiyle saptanan safra kesesi taşları veya ortak safra yolu taşlarını içeren bileşik bir sonuç olarak tanımlanan yeni ortaya çıkan safra hastalığıydı. Taş yerleşimine göre ayrı analizler yapılmadı. Tüm katılımcılar standartlaşmış muayene protokolüne ve önceden tanımlanmış tanı kriterlerine göre karaciğer ultrasonografisine alındı. Yeni ortaya çıkan safra hastalığı, tabanda ultrasonografikle saptanan safra hastalığı olmayan katılımcılar arasında takip sırasında ilk kez safra kesesi taşlarının veya ortak safra yolu taşlarının ultrasonografikle saptanması olarak tanımlandı (). Yeni ortaya çıkan safra hastalığı için olay tarihi, hastalığın biyolojik başlangıcından çok saptanma tarihini temsil eden ilk pozitif takip ultrasonografisi muayene tarihi olarak tanımlandı. Saptanan safra hastalığı olmayan katılımcılar, ilk oluşan koşul göre son kullanılabilir sağlık muayenesinde veya çalışma süresinin sonunda sansürlenmiştir.

2.5 İstatistiksel analiz

Temel özellikler, ortaya çıkan safra taşı hastalığının oluşumuna göre özetlendi. Normal dağılan sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma (SD) olarak sunuldu ve tek yönlü varyans analizi (ANOVA) ile karşılaştırıldı. Normal dağılmayan sürekli değişkenler medyan (çeyrekler arası aralık, IQR) olarak ifade edildi ve Kruskal–Wallis testi ile karşılaştırıldı. Kategorik değişkenler sayı (yüzde) olarak sunuldu ve χ2 testi ile karşılaştırıldı. Kayıp veriden kaynaklanan yanlıyı minimize ederken istatistiksel gücü korumak amacıyla, eksik kovaryat değerleri rastgele orman imputasyon algoritması ile dolduruldu. Katılımcılar sırasıyla TyG-BMI ve SIRI’ya göre tertillere ayrıldı. Sonrasında, TyG-BMI ve SIRI tertillerine dayanan dokuz ortak maruziyet kategorisinden oluşan bir birleşik sınıflandırma oluşturularak bu değişkenlerin safra hastalığı ile ortak ilişkileri değerlendirildi. Kaplan–Meier eğrileri, ilk pozitif ultrasonografik muayene temel alınarak 1 − S(t) olarak hesaplanan ortaya çıkan safra taşı hastalığının kümülatif olasılığını, TyG-BMI kategorileri, SIRI kategorileri ve birleşik kategorileri üzerinden tahmin etmek için oluşturuldu. Gruplar arasındaki farklar log-rank testi ile karşılaştırıldı. TyG-BMI, SIRI ve birleşik kategorilerinin safra taşı hastalığı ile ilişkilerinin tahmini için Cox orantılı risk regresyon modelleri kullanılarak risk oranları (OR’lar) ve buna karşılık gelen %95 güvenirlik aralıkları (GAA’lar) hesaplandı. Sürekli analizlerde, TyG-BMI ve SIRI’ya 1-standard sapma (SD) artış başına model alındı. Kategorik analizlerde en düşük tertil referans grubu olarak kullanıldı. Ortak analizlerde, düşük TyG-BMI ve düşük SIRI’ya sahip katılımcılar referans kategorisi olarak alındı. Üç kademeli olarak ayarlanmış model oluşturuldu: Model 1: ayarlanmamış; Model 2: yaş ve cinsiyet için ayarlanmış; Model 3: hipertansiyon, diyabet mellitus ve dislipidemi için ayrıca ayarlanmış. Çoklu değişkenli ayarlamalar için kovaryatlar, önceki literatür ve klinik ile epidemiyolojik uygunluğa göre seçildi. Tek değişkenli Cox regresyon analizleri ve çoklu bağlantılılık tanıları

tamamlayıcı istatistik değerlendirmeler olarak kullanıldı (Ek Tablo S1). TyG-BMI, SIRI ve yeni başlangıçlı safra taşı hastalığı arasındaki doz–tepki ilişkilerini daha değerlendirmek için, dört düğüm noktasına dayalı kısıtlı kübik eğri (RCS) analizleri Model 3 temel alınarak gerçekleştirildi. İlişkilerin şeklini incelemek amacıyla doğrusal olmayanlık testleri yapıldı. TyG-BMI ve SIRI arasındaki olası etkileşimleri değerlendirmek için her iki biyomarker da 0 ortalamalı ve 1 standart sapmalı olacak şekilde standartlaştırıldı. Çarpımsal etkileşim, ayarlanmış Cox regresyon modellerinde her iki standartlaştırılmış sürekli değişken arasındaki çarpım teriminin dahil edilmesiyle değerlendirildi. Toplamalı etkileşim, etkileşime bağlı aşırı risk (RERI), etkileşime attributable oran (AP) ve sinerji indeksi (SI) ile birlikte buna karşılık gelen %95 güvenirlik aralıkları kullanılarak incelendi. Bu toplamalı etkileşim ölçüleri için, modelden elde edilen risk oranları her bir marker için ortalamasındaki düzeyde (0 SD) ve ortalamadan 1 SD yukarısındaki düzeyde değerlendirildi. Bu analizler Modeller 1–3 kullanılarak yürütüldü. Buna ek olarak, TyG-BMI ve/veya SIRI’nın geleneksel risk faktörlerine eklenmesinin yeni başlangıçlı safra hastalığı için model ayırım gücünü iyileştirip iyileştirmediğini değerlendirmek amacıyla kademeli öngörü değeri analizi gerçekleştirildi. Temel öngörü modeli yaş, cinsiyet, hipertansiyon, diyabet ve dislipidemi içermektedir. TyG-BMI, SIRI ve her iki marker sırasıyla temel modele eklendi. Her bir model ile temel model arasındaki eğri altı alanındaki (AUC) farkların (ΔAUC) karşılaştırılmasında, Holm düzeltmesi ile eşleştirilmiş DeLong testleri kullanıldı. Alt grup analizleri, gözlemlenen ilişkilerin farklı popülasyonlarda tutarlılığını değerlendirmek için yaş, cinsiyet, hipertansiyon, diyabet ve dislipidemi durumuna göre yapıldı. Olası etki değiştiriciliği, Cox regresyon modellerinde etkileşim terimlerinin dahil edilmesiyle değerlendirildi. Bulguların sağlamlığını değerlendirmek için üç duyarlılık analizi yürütüldü. İlk olarak, tersine nedensellik olasılığını azaltmak için izlem süresi iki yıldan kısa olan katılımcılar dışarıda bırakıldı. İkinci olarak, birincil analizler

eksik değer imleme olmadan tam vakıa verileri kullanılarak. Üçüncü olarak, diyabet mellitus ve dislipidemi için düzeltmenin olası etkisini değerlendirmek amacıyla, Cox regresyon analizleri diyabet mellitus ve dislipidemi modeli dışarıda tutularak yaş, cinsiyet ve hipertansiyon için düzeltmeyle tekrarlandı. Son olarak, TyG-BMI ile SIRI arasındaki olası etkileşimi gallstone hastalığının gelişiminde incelemek amacıyla keşifci medjasyon analizi yapıldı İki medjasyon modeli kuruldu: (1) maruz kalma olarak TyG-BMI, medyatör olarak SIRI ve yeni ortaya çıkan gallstone hastalığı olarak sonuç; ve (2) maruz kalma olarak SIRI, medyatör olarak TyG-BMI ve yeni ortaya çıkan gallstone hastalığı olarak sonuç. Model 3’te dahil edilen tüm kovaryatlar için düzeltme yapıldıktan sonra ortalamaya neden olan medjasyon etkisi (ACME), ortalamaya doğrudan etki (ADE), toplam etki ve medye edilen oran tahmin edildi. Tüm istatistiksel analizler Stata sürüm 17.0 ve R yazılımı kullanılarak yapıldı. Tüm istatistiksel testler iki yönlüydü ve bir

p

değeri 0,05’ten küçük istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

3 Bulgular

3.1 Temel özellikler

Son analizde toplam 52.196 katılımcı dahil edildi; ortalamaya göre yaş 43,94 yıl ve katılımcıların %46,89’u kadındı. Ortalama 3,18 ± 1,93 yıllık takipte 1.412 katılımcı (%2,71) yeni başlangıçlı safra taşı hastalığı geliştirdi. Çalışma popülasyonunun temel özellikleri Tablo 1’de sunulmuştur. Safra hastalığı gelişmeyen katılımcılarla karşılaştırıldığında, safra taşı hastalığı gelişen katılımcıların daha yaşlı olduğu ve TyG-BMI ile SIRI düzeylerinin anlamlı derecede yüksek olduğu bulundu (ikisi de p < 0,001). Ayrıca bu katılımcıların BMI’si, sistolik kan basıncı, açlık plazma glikozu ve trigliserid düzeyleri anlamlı derecede yüksek; hipertansiyon, diyabet mellitus ve dislipidemi prevalansı daha yüksek; HDL-C düzeyleri ise anlamlı derecede düşüktü (tümü p < 0,05). İki grup arasında cinsiyet dağılımı açısından anlamlı fark yoktu (p = 0,110). Katılımcılar TyG-BMI ve SIRI’nin tertillerine göre dokuz gruba ayrıldığında, safra hastalığı insidansı, diğer tüm birleşik kategorilerle karşılaştırıldığında Yüksek TyG-BMI/Yüksek SIRI grubunda en yüksekti (Ek Tablo S2).

Tablo 1

Katılımcıların safra taşı hastalığı gelişimine göre temel özellikleri.

WC, bel çevresi; BMI, kütle indeksi; WBC, beyaz hücre sayısı; RBC, kırmızı hücre sayısı; Hb, hemoglobin; PLT, trombosit sayısı; ANC, mutel nötrofil sayısı; ALC, mutel lenfosit sayısı; AMC, mutel monosit sayısı; SUA, serum ürik asit; Scr, serum kreatinin; TC, toplam kolesterol; TG, trigliserit; HDL-C, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; LDL-C, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; FPG, açlık plazma glikozu; SBP, sistolik kan basıncı; DBP, diyastolik kan basıncı; SIRI, sistemik inflamasyon yanıt indeksi; TyG, trigliserit-glikoz; TyG-BMI, trigliserit-glikoz kütle indeksi.

3.2 Kaplan–Meier analizi

Kaplan–Meier analizleri, safra hastalığının kümülatif insidansında TyG-BMI çeyrekleri, SIRI çeyrekleri ve birleşik kategoriler açısından anlamlı farklılıklar göstermiştir (tüm log-rank p < 0.001). Genel olarak, safra hastalığının kümülatif insidansı, artan TyG-BMI ve SIRI düzeyleriyle birlikte artmıştır (Ek Figure S2). Eşzamanlı olarak yüksek TyG-BMI ve yüksek SIRI’ya sahip katılımcılar, takip süresince en yüksek kümülatif safra taşı hastalığı riski göstermiştir (Figure 1).

Figure 1

3.3 TyG-BMI ve SIRI’nin safra hastalığı insidansı ile ilişkileri

TyG-BMI ile SIRI’nin yeni başlangıçlı safra taşı hastalığı riski ile ilişkileri Tablo 2’de özetlenmiştir. Sürekli analizlerde, potansiyel karıştırıcı faktörlerin tam olarak düzeltilmesinden sonra (Model 3), TyG-BMI ve SIRI’daki her bir standart sapma artışına sırasıyla yeni başlangıçlı safra hastalığı riskinde 30% (HR = 1.30, %95 IG: 1.22–1.39) ve 13% (HR = 1.13, %95 IG: 1.07–1.18) düzeyinde artış ilişkilendirilmiştir. Kategorik analizlerde ise TyG-BMI’nin en yüksek çeyreğinde olan katılımcıların, en düşük çeyrektekilere göre yeni başlangıçlı safra hastalığı riskinde anlamlı derecede daha yüksek olduğu görülmüştür (HR = 1.60, %95 IG: 1.37–1.88). Benzer şekilde, SIRI’nin en yüksek çeyreğinde olan katılımcılarda yeni başlangıçlı safra hastalığı riskinde anlamlı derecede yükselme gözlemlenmiştir (HR = 1.35, %95 IG: 1.19–1.54). Her iki gösterge için de artan çeyrekler boyunca anlamlı doğrusal eğilimler saptanmıştır (eğilim için p < 0.001).

Tablo 2

TyG-BMI ve SIRI’nin yeni başlangıçlı safra hastalığı ile ilişkileri.

Model 1: düzeltmesiz. Model 2: yaş ve cinsiyete göre düzeltilmiş. Model 3: hipertansiyon, diyabet ve dislipidemi için ek olarak düzeltilmiş. HR: risk oranı; CI: güven aralığı; TyG-BMI: trigliserid-güluse kitle indeksi; SIRI: sistemik iltihap yanıtı indeksi. *p ≥ 0.05; diğer tüm tahminler istatistiksel olarak anlamlıdır.

3.4 TyG-BMI ve SIRI’nin yeni başlangıçlı safra taşı hastalığı ile ortak ilişkisi

TyG-BMI ve SIRI’nin yeni başlangıçlı safra hastalı riski ile ortak ilişkileri Tablo 3’te sunulmuştur. Genel olarak, yeni başlangıçlı safra taşı hastalığı riski, TyG-BMI ve SIRI’daki eşzamanlı artışlarla birlikte kademeli olarak yükselmiş ve dokuz ortak maruziyet kategorisi boyunca belirgin bir doz-bağımlı eğilim göstermiştir (eğilim için p < 0.001). Düşük TyG-BMI/Düşük SIRI grubundaki katılımcılarla karşılaştırıldığında, Yüksek TyG-BMI/Yüksek SIRI’ya sahip olanlar, potansiyel kafaillerer için tam düzeltme sonrasında en yüksek yeni başlangıçlı safra taşı hastalığı riski göstermiş ve risk 2.20 kat daha yüksek olmuştur (HR = 2.20, 95% CI: 1.75–2.78). Yapılan ek analizler, her bir SIRI kategorisinde yeni başlangıçlı safra hastalığı riskinin artan TyG-BMI düzeyleriyle birlikte kademeli olarak yükseldiğini ortaya koymuştur. Benzer şekilde, her bir TyG-BMI kategorisinde daha yüksek SIRI düzeyleri de safra hastalığı riskinin artmasıyla ilişkilidir, ancak risk artışının büyüklüğü TyG-BMI kategorileri boyunca gözlemlenenle karşılaştırıldığında nispeten daha küçüktür (Tablo 3). Bu bulgular, TyG-BMI ve SIRI’nin safra hastalığı riskine ortak katkıda bulunduğunu, metabolik yük ve sistemik iltihaplanma birlikte yükseldiğinde ise en yüksek riski yaşayan bireyler olduğunu göstermektedir.

Tablo 3

TyG-BMI ve SIRI’nin yeni gelişen safra taşı hastalığı ile ortak ilişkileri.

Model 1: düzeltilmemiş. Model 2: yaş ve cinsiyete göre düzeltilmiş. Model 3: hipertansiyon, diyabet ve dislipidemi için ayrıca düzeltilmiş. OR, risk oranı; IG, güven aralığı; TyG-BMI, trigliserid-glükoz kütle indeksi; SIRI, sistemik inflamasyon yanıt indeksi. *p ≥ 0.05; diğer tüm tahminler istatistiksel olarak anlamlıdır.

3.5 Doz–yanıt ilişkileri

Figür 2’de TyG-BMI, SIRI ve yeni başlangıçlı safra taşı hastalığı arasındaki doz-yanıt ilişkileri gösterilmektedir. Kısıtlı kübik eğri analizleri, her iki biyomarker ile de yeni başlangıçlı safra hastalığı riski arasında yaklaşık olarak doğrusal pozitif ilişkiler ortaya koymuştur. Biyomarker düzeylerinden herhangi biri arttıkça, yeni başlangıçlı safra hastalığı riski kademeli olarak artmıştır. Her iki biyomarker için de istatistiksel olarak anlamlı doğrusal olmayan bir sapma gözlenmemiştir (p doğrusal olmayan sapma > 0,05); bu da söz konusu biyomarkerlarla safra hastalığı riski arasındaki ilişkilerin doğrusal ilişkilerle yeterli biçimde tanımlandığını göstermektedir.

Figür 2

3.6 Etkileşim analizleri

Modeller 1–3 boyunca TyG-BMI ve SIRI arasında istatistiksel olarak anlamlı bir çarpımsal etkileşim gözlenmemiştir. Tam düzeltilmiş modelde çarpım teriminin OR değeri 1,00 (95% IG: 0,95–1,05) olarak bulunmuştur. Benzer biçimde, istatistiksel olarak anlamlı bir toplamsal etkileşim de saptanmamıştır. Model 3’te RERI 0,03 (95% IG: −0,03–0,09), AP 0,02 (95% IG: −0,02–0,07) ve SI 1,08 (95% IG: 0,93–1,26) olarak hesaplanmıştır. Etkileşim ölçülerinin güven aralıkları, üç modelin tümünde ilgili sıfır değerlerini içermekte; dolayısıyla toplamsal veya çarpımsal etkileşim için istatistiksel olarak anlamlı bir kanıt sunulmamıştır (Ek Tablo S3).

3.7 Artırıcı prediktif değer

Temel modelle karşılaştırıldığında, SIRI’nin eklenmesi AUC’de küçük bir artış sağlamıştır (0,576’ya karşı 0,572; ΔAUC = 0,004); ancak bu fark Holm düzeltmesinden sonra istatistiksel olarak anlamlı değildir (p = 0,072). TyG-BMI’nin eklenmesi daha büyük bir AUC artışı ile ilişkilidir (0,585; ΔAUC = 0,014; Holm-düzeltilmiş p = 0,004). Her iki biyomarker da dahil edildiğinde AUC daha da artarak 0,597’ye ulaşmıştır (ΔAUC = 0,025; Holm-düzeltilmiş p < 0,001). Bu bulgular, her iki göstergenin de dahil edilmesinin model ayırt ediciliğinde istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ile ilişkilisi olduğunu göstermektedir; ancak genel ayırt edici yeterlilik mütevazı kalmıştır (Ek Tablo S4).

3.8 Alt grup analizleri

Alt grup analizleri Ek Tablo S5’te sunulmuştur. TyG-BMI ve SIRI ile yeni başlangıçlı safra taşı hastalığı arasındaki pozitif ilişkiler; yaş, cinsiyet, hipertansiyon, diyabet mellitus ve dislipidemi durumuna göre ayrıştırılan alt gruplar genelinde tutarlı kalmıştır. Her iki değişken için de TyG-BMI veya SIRI ile önceden tanımlanmış alt grup değişkenleri arasında anlamlı etkileşim saptanmamıştır (etkileşim için tüm p değerleri > 0,05); bu durum gözlemlenen ilişkilerin farklı demografik ve metabolik alt popülasyonlarda istikrarlı olduğunu göstermektedir.

3.9 Hassasiyet analizleri

Hassariyet analizleri sonuçları Şekil 3 ve Ek Tablo S6’da gösterilmektedir. Takip süresi iki yıldan kısa olan katılımcılar çıkarıldıktan sonra, TyG-BMI, SIRI ve yeni başlangıçlı safra hastalığı arasındaki ilişkiler önemli ölçüde değişmemiştir. Birincil analizler eksik değer imlemesi yapılmadan tam vaka verileriyle tekrarlandığında benzer bulgular elde edilmiştir. Ek bir hassasiyet analizinde ise diyabet mellitus ve dislipidemi düzeltme setinden çıkarılmış; yaş, cinsiyet ve hipertansiyon ise korunmuştur. Birleşik TyG-BMI/SIRI kategorileri ile yeni başlangıçlı safra taşı hastalığı arasındaki ilişkiler büyük ölçüde değişmemiştir (Ek Tablo S6). Genel olarak, gözlemlenen ilişkilerin yönü ve büyüklüğü birincil analizlerle yüksek ölçüde uyumlu olup çalışma bulgularının sağlamlığını desteklemektedir.

Şekil 3

3.10 Keşifmediyasyon analizi

Keşfedici medyanaliz sonuçları Şekil 4’te özetlenmiştir. İki model incelenmiş; ilk modelde maruziyet olarak TyG-BMI, medyatör olarak SIRI belirlenirken, ikinci modelde rollerin tersine çevrilmesiyle SIRI maruziyet, TyG-BMI ise medyatör olarak modellenmiştir. İlk modelde SIRI aracılığıyla tahmin dolaylı etkisi, TyG-BMI ile yeni ortaya çıkan safra taşı hastalığı arasındaki toplam ilişkinin %2,60’ını açıklamıştır. İkinci modelde TyG-BMI aracılığıyla tahmin dolaylı etkisi, SIRI ile yeni ortaya çıkan safra hastalığı arasındaki toplam ilişkinin %12,38’ini açıklamıştır. Her iki dolaylı etki de istatistiksel olarak anlamlıyken, ilgili toplam ilişkilerin oldukça küçük oranlarını açıklamıştır.

Şekil 4

4 Tartışma

Bu kapsamlı sağlık muayenesi kohortunda, yüksek TyG-BMI ve SIRI’nin yeni ortaya çıkan safra hastalığı riskiyle bağımsız olarak ilişkili olduğu, yaklaşık doğru çizgisel doz-yanıt ilişkileri gösterdiği bulunmuştur. Eş zamanlı olarak yükselmiş TyG-BMI ve SIRI’ye sahip katılımcılar, birleşik maruziyet kategorileri arasında en yüksek safra hastalığı riskine sahipti. Bu ilişkiler yaş, cinsiyet ve metabolik duruma göre tanımlanan alt gruplarda genel olarak tutarlıydı ve duyarlılık analizleriyle desteklendiğinden bulguların sağlam olduğunu düşündürmektedir. İstatistiksel olarak anlamlı bir toplamsal veya çarpımsal etkileşim tespit edilmemiş olsa da, kademeli prediktif değer analizi, her iki göstergenin de temel modele eklenmesinin ayırt edicilikte istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ile ilişkili olduğunu göstermiştir; ancak genel ayırt edicilik yeteneği mütevazı kalmıştır. Birleşik kullanımlarının diğer popülasyonlarda anlamlı prediktif fayda sağlayıp sağlamadığını belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Bulularımız, TyG-BMI ile safra taşı hastalığı arasındaki ilişkiyi, kolesterol safra taşı oluşumunun altında yatan yerleşik patofizyolojik mekanizmalarla tutarlı kılmaktadır. Kolesterol safra taşı oluşumu genellikle artmış karaciğer kolesterol sekresyonu, safradaki kolesterol aşırı doyması, safra kesesi motilitesinde bozulma ve kolesterol kristallerinin nükleasyonu ve agregasyonu ile karakterize edilir (, ). İnsulin direnci, metabolik disfonksiyon ile safra taşı oluşumu arasındaki temel mekanistik bağ olarak uzun süredir tanınmaktadır. Deneysel bulular, karaciğer insulin direncinin kolesterol taşıyıcı yolları yukarı düzenleyip asit metabolizmasını değiştirerek litojenik safra oluşumunu teşvik ettiğini göstermektedir (). Epidemiyolojik çalışmalar, obezite, merkeziy obezite ve diyabetin tamamının safra kesesi hastalığı riskiyle ilişkili olduğunu ortaya koymuştur (, ). TyG indeksi, açlık trigliserid ve açlık plazma glikoz konsantrasyonlarından türetilmiş, insulin direncinin basit ve yaygın kullanılan bir yer işaretidir (). BMI ile entegre edilen TyG-BMI, hem adipozite yükünü daha iyi yakalamış hem de glikoz ve lipid metabolizmasındaki bozuklukları aynı anda yansıtarak, yalnızca TyG indeksi ya da birkaç konvansiyonel yer işaretinden daha kapsamlı bir insulin direnci değerlendirmesi sunmaktadır (). NHANES ve diğer popülasyonlara dayanan güncel çalışmalar, TyG-BMI dahil olmak üzere TyG ile ilgili indeksler ile safra hastalığı ya da diğer safra kesesi bozuklukları riski arasında pozitif ilişkiler bildirmiştir (, ). Bulularımız, bu gözlemleri büyük bir longitudinal kohorttan elde edilen kanıtlarla genişleterek TyG-BMI’nin yeni ortaya çıkan safra hastalığının bağımsız bir öngörücüsü olduğunu desteklemektedir.

Metabolik disfonksiyonun yanı sıra, SIRI ile yeni gelişen safra taşı hastalığı arasında anlamlı bir pozitif ilişki gözlemledik; bu da sistemik iltihabın safra taşı gelişiminde önemli bir rol oynayabileceğini gösteriyor. Nötrofil, monosit ve lenfosit sayılarından hesaplanan SIRI, hem iltihabi hem de bağışıklık durumunu tek bir biyomarker içinde birleştiriyor (). Mekanistik olarak, iltihaplanma ve bağışıklık disfonksiyonu; safra kesesi epitel mikrodış ortamındaki değişimler, bilyer lipid dengeninin bozulması, mukin sekresyonunun artması, kolesterol kristali nükleasyonunun teşvik edilmesi ve safra kesesi motilitesinin bozulması dahil olmak üzere çoklu yollar aracılığıyla kolesterol safra taşı oluşumuna katkıda bulunabilir (). Bulgularımızla tutarlı olarak, yakın zamanda yürütülen bir NHANES çalışması; SIRI, sistemik bağışıklık-iltihaplanma indeksi (SII), monosit-lymphocyte oranı (MLR) ve pan-baışıklık-iltihaplanma değeri (PIV) dahil olmak üzere kan hücrelerinden türetilmiş bir dizi iltihaplanma indeksinin, 60 yaşından küçük ABD yetişkinlerinde safra taşı prevalansı ile pozitif ilişkili olduğunu göstermiştir (). Önceki kesitsel çalışmalarla karşılaştırıldığında, ultrasonografi ile doğrulanmış yeni gelişen safra hastalığını kullanan uzunlamasına tasarımımız, sistemik iltihaplanma ile safra taşı gelişimi arasındaki ilişkiyi destekleyen daha güçlü zaman salındırıcı kanıt sağlamaktadır.

Daha da önemlisi, birleşik maruz kalma analizimiz, eş zamanlı olarak yüksek TyG-BMI ve SIRI’ye sahip bireylerin en yüksek yeni başlangıçlı safra taşı hastalığı riskine sahip olduğunu gösterdi. Düşük TyG-BMI/Düşük SIRI grubu ile karşılaştırıldığında, yüksek TyG-BMI/Yüksek SIRI grubu anlamlı derecede daha yüksek risk gösterdi (HR = 2,20, %95 IG: 1,75–2,78). Gözlemlenen risk gradyanı, yükselmiş TyG-BMI ve SIRI’nin eş zamanlı varlığının, daha yüksek safra hastalığı riski taşıyan bireylerin karakterize edilmesine yardımcı olabileceğini düşündürüyor. Ne istatistiksel açıdan anlamlı bir toplama ne de çarpma etkileşimi saptanmış olsa da, her iki göstergenin dahil edilmesi AUC’de istatistiksel açıdan anlamlı bir artışla ilişkilendirildi. Ancak bu iyileşmenin birey düzeyinde risk tahmininde anlamlı kazanımlara dönüştüğü hâlâ belirlenmeyi bekliyor. Metabolik ve diğer tamamlayıcı biyomarker’ların birleşik değerlendirmesi kardiyovasküler araştırmalarda da incelenmiştir. Örneğin, Çin Sağlık ve Yaşlılık Boylamalı Çalışması’ndan elde edilen veriler kullanan ulusal çaplı bir kohort çalışması, eş zamanlı olarak yükselmiş TyG indeksi ve yüksek hassasiyetli C-reaktif protein’e sahip katılımcıların kardiyovasküler olaylarda en yüksek riske sahip olduğunu ve bu iki biyomarker arasında iki yönlü bir ara ilişkisi gözlemlendiğini bulmuştur. Başka bir prospektif çalışma ise idrardaki albumin-kratin oranı (UACR) ve TyG indeksindeki eş zamanlı artışların, normal aralık içinde olsa bile kardiyovasküler hastalık riskiyle ilişkilendirildiğini bildirmiştir; bu da tamamlayıcı biyomarker’ların birleşik değerlendirmenin kardiyovasküler riske dair ek bilgi sağlayabileceğini öne sürmektedir. Bulgularımız, bu birleşik biyomarker yaklaşımını safra hastalığına genişletmekte ve safra hastalığı riski incelenirken metabolik ve inflamatuar durumun birlikte göz önüne alınmasının önemini vurgulamaktadır.

Mekanistik açıdan bakıldığında, metabolik disfonksiyon ve sistemik iltihaplanma sıkı sıkıya birbirine bağlıdır ve birbirini karşılıklı olarak güçlendirebilir. Bir yandan, insülin direnci ve adipoz doku genişlemesi makrofaj infiltrasyonunu teşvik ederek ve pro-iltihaplanma sitokinlerinin salınımını sağlayarak kronik düşük dereceli iltihaplanmaya yol açarken, aynı zamanda NF-κB ve JNK gibi yollar aracılığıyla insülin sinyal iletimini bozar (, ). Diğer yandan, kronik iltihaplanma, insülin direncini ve lipit metabolik bozuklukları daha da kötüleştirebilir ve böylece döngüsel bir “metabolizma-iltihaplanma” döngüsü oluşturur (, ). Safra taşı oluşumu sırasında, bu döngü artan hepatik kolesterol sekresyonu, bozulan safra asidi metabolizması, yerel safra kesesi iltihaplanması ve bozulan safra kesesi motilitesi gibi süreçlere katkıda bulunarak kolesterol safra taşı oluşumunu kolaylaştırabilir (, , , ). Keşif amaçlı medjans analizi, her iki model belirtimi altında da istatistiksel açıdan anlamlı tahmini dolaylı bileşenler ortaya koymuştur. TyG-BMI’yi maruz kalma, SIRI’yi ise medyan olarak alan modelde, tahmini dolaylı bileşen, incident safra hastalığı ile toplam ilişkinin %2,60’ını açıklamıştır. SIRI’yi maruz kalma, TyG-BMI’yi ise medyan olarak alan alternatif modelde, karşılıklı oran %12,38 olmuştur. Bu oranlar mütevazıdır. Gözlemsel tasarım ve ölçülememiş kafa karıştırıcı faktörlerin potansiyeli göz önüne alındığında, bu bulgular karşılıklı nedensel etkilerin ya da yerleşik nedensel yolların kanıtı olarak değil, ilişkilerin keşif amaçlı istatistiksel çözümlemeleri olarak yorumlanmalıdır.

Ayrıca, kısıtlı kübik eğri analizleri, hem TyG-BMI hem de SIRI ile giriş gallstone hastalığı riski arasında yaklaşık doğrusal pozitif ilişkiler göstermiş ve belirgin bir eşik etkisi gözlenmemiştir. Bu bulgu, yerleşmiş klinik hastalık eşiklerinin altında kalan aralıklarda bile metabolik yükün ve inflamatör durumun kademeli olarak artmasının, ilerleyerek artan gallstone hastalığı riski ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Önceki doz–yanıt meta-analizleri, safra kesesi hastalığı riskinin BMI arttıkça, göreneksel olarak normal BMI aralığında bile sürekli olarak arttığını göstermiştir. Benzer şekilde, UACR ve TyG indeksinin kardiyovasküler hastalık için birleşik prediktif değerini değerlendiren çalışmalar, klinik önemi olan subklinik biyomarker yükselmelerinin klinik önemini vurgulamıştır. Dolayısıyla, rutin sağlık muayeneleri bağlamında, standart biyokimyasal ve tam kan sayımı testlerinden elde edilen ucuz biyomarkerlar olan TyG-BMI ve SIRI, yoğunlaştırılmış yaşam tarzı müdahalelerinden veya daha sık ultrasonografik takipten yararlanabilecek bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir.

4.1 Güçlü ve zayıf yanlar

Bu çalışmanın birkaç güçlü yanı vardır. İlk olarak, ultrasonografi ile doğrulanmış yeni başlangıçlı safra taşı hastalığını içeren büyük retrospektif kohort tasarımı, TyG-BMI, SIRI ve hastalık riski arasındaki ilişkilerin açık bir zamanlamalı değerlendirmesini sağlamış ve buna bağlı olarak önceki kesit çalışmalarına göre önemli bir avantaj temsil etmiştir. İkinci olarak, metabolik yük ve sistemik iltihaplanma olmak üzere iki temel patofizyolojik boyutu eşzamanlı olarak dahil ederek, TyG-BMI ve SIRI’nin bağımsız ve birleşik ilişkilerini kapsamlı biçimde değerlendirmiş ve keşif düzeyinde bir mediasyon analizi gerçekleştirmiş; böylece safra hastalığı risk faktörlerine dair güncel anlayışı genişletmiştir. Üçüncü olarak, bulguların sağlamlığı kısıtlı kübik eğri analizleri, alt grup analizleri ve çoklu duyarlılık analizleri tarafından desteklenmiş ve bunlar tutarlı benzer sonuçlar vermiştir. Birkaç sınırlama da kabul edilmelidir. İlk olarak, artan karıştırıcı etkiler tamamen dışlanamaz. Beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite, boyunsu kilo değişimleri, üreme öyküsü, östrojen maruziyeti ve lipid düşürücü ilaç kullanımı dahil olmak üzere safra hastalığının birkaç olası risk faktörü mevcut değildi. Bu ölçülememiş faktörler gözlemlenen ilişkileri etkilemiş olabilir. İkinci olarak, hem TyG-BMI hem de SIRI yalnızca başlangıçta değerlendirildiğinden, bunların boyunsu seyirleri ya da safra hastalığı riskiyle zamanla değişen ilişkilerinin değerlendirilmesi olanaksızdır. Üçüncü olarak, sağlık muayenesi ortamı bulgularımızın genellenirliliğini sınırlayabilir. Bir yandan, katılımcıların sağlık bilinci ve sağlık hizmetine başvurma davranışları genel nüfusununkinden farklı olabilir ve bu da seçim yanlılığına yol açabilir. Diğer yandan, devam eden katılım ya da kayıplık (censoring) katılımcıların sağlık durumu ya da risk faktörleriyle ilişkiliyse, bilgilendirici takip ya da kayıplık gözlemlenen ilişkileri yanlılaştırabilir. Ayrıca, ultrasonografini sürekli değil ara sıra yapılması nedeniyle safra hastalığının kesin başlangıcı belirlenememiştir. Bu nedenle olay zamanı, son negatif ve ilk pozitif ultrasonografi muayeneleri arasında potansiyel olarak aralık yönünden kayıplıdır. İlk

Pozitif muayene tarihinin olay tarihi olarak alınması olay zamanının belirlenmesinde belirsizliğe yol açarken, muayene sıklığındaki farklar hastalığın tespit edilme fırsatlarını etkileyebilir ve tahmin edilen ilişkileri potansiyel olarak yanlılaştırabilir. Bu nedenle Kaplan-Meier eğrileri, hastalığın biyolojik başlangıcının kesin bir göstergesi değil, kaydedilen olay tarihlerine dayanan ultrasonografiyle tespit edilen safra taşı hastalığının kümülatif olasılığının bir tahmini olarak yorumlanmalıdır. Yorumlanmaları aynı zamanda bilgilendirici olmayan sansürleme varsayımına da dayanmaktadır. Dördüncüsü, safra hastalığı karın ultrasonografisiyle tanı konulmuş olsa da, kolesterol ve pigment safra taşları ile semptomatik ve semptomsik hastalık arasındaki ayrım yapılamamış; bu grupların altında yatan etyolojileri ve risk profilleri farklılık gösterebilir. Ayrıca, ayırt edicilikteki artışı değerlendiren analiz, zamana dayalı verilerde takip süresi veya sansürleme farklarını dikkate almayan konvansiyonel ROC/AUC karşılaştırmalarına dayanıyordu. Bu nedenle bu bulgular keşif niteliği taşır ve yerleşik klinik risk öngörme yararının kanıtı olarak yorumlanmamalıdır. TyG-BMI ve SIRI’nin öngörme performansını daha ileri düzeyde değerlendirmek için zamana duyarlı AUC yöntemleri ve dış validasyon içeren çalışmalar gereklidir. Son olarak, keşif niteliğinde aracılık analizi, TyG-BMI ve SIRI ile dolaylı ilişkilerde ön tahminler sunmuş olsa da, gözlemsel tasarım ve ölçülememiş olası kafa karıştırıcı faktörler nedensel çıkarım yapmayı olanaksız kılar. Bu nedenle bu bulgular, nedensel yolların kanıtı değil, keşif niteliğinde istatistiksel ilişkiler olarak yorumlanmalıdır.

5 Sonuç

Sonuç olarak, yüksek TyG-BMI ve SIRI düzeyleri, incident (yeni ortaya çıkan) safra hastalığı riskiyle bağımsız olarak ilişkilidir ve bu iki göstergenin eşzamanlı yükselmesi riskte daha artışla ilişkilidir. TyG-BMI ve SIRI’nin birlikte değerlendirilmesi, daha yüksek gözlemlenen safra hastalığı riski taşıyan bireylerin karakterizasyonuna yardımcı olabilir; ancak birey düzeyinde risk öngörme ve klinik risk katmanlandırmadaki değerleri daha ileri düzeyde validasyona ihtiyaç göstermektedir.

Açıklamalar

Veri erişim beyanı

Bu makalenin sonuçlarını destekleyen ham veriler, makul talepler doğrultusunda ilgili yazar tarafından sağlanacaktır.

Ahlak beyanı

İnsanlar dahil edilen çalışmalar, Dalian Tıp Üniversitesi İkinci Bağlı Hastanesi Ahlak Komitesi tarafından onaylanmıştır. Çalışmalar, yerel mevzuat ve kurumsal gerekliliklere uygun olarak yürütülmüştür. Bu çalışmada kullanılan insan örnekleri, etik onayı alınan önceki bir çalışmanın bir parçası olarak izole edilerek elde edilmiştir. Ulusal mevzuat ve kurumsal gerekliliklere uygun olarak katılımcılardan veya katılımcıların yasal veli/ yakınlarından katılım için yazılı rıza alınması gerekli görülmemiştir.

Yazar katkıları

YM: Veri yönetimi, Metodoloji, Doğrulama, Görselleştirme, Yazım – taslak, Yazım – inceleme & düzenleme. JH: Veri yönetimi, Doğrulama, Görselleştirme, Yazım – inceleme & düzenleme. JJ: Veri yönetimi, Yazım – inceleme & düzenleme. YZ: Veri yönetimi, Yazım – inceleme & düzenleme. YL: Veri yönetimi, Yazım – inceleme & düzenleme. XL: Veri yönetimi, Resmi analiz, Yönetim, Doğrulama, Yazım – inceleme & düzenleme. SL: Veri yönetimi, Finansman edinimi, Soruşturma, Kaynaklar, Yönetim, Yazım – inceleme & düzenleme.

Finansman

Yazar(lar), bu çalışma ve/veya yayımı için finansal destek alındığını beyan etmiştir. Bu çalışma; Dalian Tıp Üniversitesi İkinci Bağlı Hastanesi’nin “1+X” Programı (Birim No. 2022DXDL01), Liaoning Eyaleti Eğitim Bakanlığı Yükseköğretim Kurumları Temel Araştırma Projeleri (Birim No. LJ212510161043) ve Liaoning Eyaleti Bilim ve Teknoloji Planı Ortak Programı (Birim No. 2025JH2/101800182) tarafından desteklenmiştir.

Tesekkürler

Dalian Tıp Üniversitesi İkinci Hastanesi Sağlık Yönetim Merkezi personeline veri toplama sürecindeki destekleri için teşekkür ederiz.

Çıkar çatışması

Yazar(lar), bu çalışmanın olası bir çıkar çatışması olarak değerlendirilebilecek herhangi bir ticari veya finansal ilişki olmadan yürütüldüğünü beyan etmektedir.

Üretken yapay zeka bildirimi

Yazar(lar), bu makalenin oluşturulmasında Üretken Yapay Zeka’nın kullanılmadığını beyan etmektedir.

Bu makaledeki şekillerle birlikte sağlanan alternatif metinler (alt text) Frontiers tarafından yapay zeka desteğiyle oluşturulmuş olup, mümkün olduğunca yazarların da gözden geçirmesini içeren makul çabalarla doğruluğunun sağlanması için uğraşılmıştır. Herhangi bir sorunu tespit ederseniz lütfen bizimle iletişime geçin.

Yayıncı notu

Bu makalede ifade edilen tüm iddialar yalnızca yazarların görüşlerini yansıtır ve bağlı oldukları kuruluşların, yayıncının, editörlerin veya hakemlerin görüşlerini mutlaka yansıtmaz. Bu makalede değerlendirilebilecek herhangi bir ürün veya üreticisinin yapabileceği herhangi bir iddia, yayıncı tarafından garanti edilmez veya desteklenmez.

Ekleme materiali

Bu makalenin Ekleme malzemesi çevrimiçi olarak şu adreste bulunabilir: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2026.1957060/full#supplementary-material

• 1.

  LammertFGurusamyKKoCWMiquelJFMéndez-SánchezNPortincasaPet al. Gallstones. Nat Rev Dis Primers. (2016) 2:16024. doi: 10.1038/nrdp.2016.24,

• 2.

  LammertFAcalovschiMErcolaniGvan ErpecumKJGurusamyKSvan LaarhovenCJet al. EASL clinical practice guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones. J Hepatol. (2016) 65:146–81. doi: 10.1016/j.jhep.2016.03.005

• 4.

  Lim J, Wirth J, Wu K, Giovannucci E, Kraft P, Turman C ve ark. Obezite, otonom yağlanma ve semptomatik safra taşı hastalığı riskinin genetik yatkılığa göre değerlendirmesi. Clin Gastroenterol Hepatol. (2022) 20:e1083-120. doi: 10.1016/j.cgh.2021.06.044,

• 5.

  Biddinger SB, Haas JT, Yu BB, Bezy O, Jing E, Zhang W ve ark. Karaciğer insülin direnci doğrudan kolesterol safra taşı oluşumunu teşvik eder. Nat Med. (2008) 14:778-82. doi: 10.1038/nm1785,

• 6.

  Maurer KJ, Carey MC, Fox JG. Kolesterol safra taşı oluşumunda enfeksiyon, iltihaplanma ve bağışıklık sisteminin rolleri. Gastroenterology. (2009) 136:425-40. doi: 10.1053/j.gastro.2008.12.031,

• 7.

  NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). 1990-2022 yılları arasında zayıflık ve obeziteye yönelik dünya çapındaki eğilimler: 222 milyon çocuk, genç ve yetişkini içeren 3663 nüfusu temsil eden çalışmanın birleştirilmiş analizi. Lancet. (2024) 403:1027-50. doi: 10.1016/s0140-6736(23)02750-2,

• 8.

  GBD 2021 Diabetes Collaborators. 1990-2021 yılları arasında diyabetin küresel, bölgesel ve ulusal yükü ve 2050’ye kadar yaygınlığa yönelik projeksiyonlar: 2021 küresel hastalık yükü çalışması için sistematik analiz. Lancet. (2023) 402:203-34. doi: 10.1016/s0140-6736(23)01301-6,

• 9.

  Di Ciaula A, Wang DQ, Portincasa P. Kolesterol içeren safra taş hastalığının patojenezine dair bir güncelleme. Curr Opin Gastroenterol. (2018) 34:71–80. doi: 10.1097/mog.0000000000000423,

• 10.

  Er L, Ku W, Chou HH, Su L, Teng MS, Sun YC ve ark. Trigliserid-glukoz-kütle indeksi, diyabetik olmayan bireylerde insülin direnci için basit ve klinik açıdan yararlı bir yandaş göstergedir. PLoS One. (2016) 11:e0149731. doi: 10.1371/journal.pone.0149731,

• 11.

  Li H, Zhang C. Trigliserid-glukoz indeksi ile safra taşları arasındaki ilişki: kesitsel bir çalışma. Sci Rep. (2024) 14:17778. doi: 10.1038/s41598-024-68841-6,

• 12.

  Fu C, Li X, Wang Y, Chen J, Yang Y, Liu K. ABD yetişkinlerinde triglisiderid-glukoz indeksi ile ilişkili göstergeler ve safra hastalığı arasındaki ilişki. Lipids Health Dis. (2024) 23:203. doi: 10.1186/s12944-024-02194-x,

• 13.

  Zhang M, Sun J, Guo J, Hou Z, Li S, Zhang S ve ark. Trigliserid-glukoz indeksi ile ilişkili göstergeler ve safra kesesi hastalığı arasındaki ilişki: kırsal Çin’de prospektif bir kohort çalışması. Sci Rep. (2025) 15:40680. doi: 10.1038/s41598-025-21073-8,

• 14.

  Fu C, Chen J, Wang Y, Yang Y, Li X, Liu K. Tam kan hücre sayısından türetilmiş inflamatuvar biyomarker’lar ile 60 yaş altı yetişkinlerde safra taşları yaygınlığı arasındaki ilişki. Front Immunol. (2024) 15:1497068. doi: 10.3389/fimmu.2024.1497068,

• 15.

  Xia Y, Xia C Wu L, Li Z, Li H Zhang J. Sistemik bağışıklık iltihap indeksi (SII), sistem iltihap yanıt indeksi (SIRI) ve tüm nedenlere bağlı ölüm ile kardiyovasküler ölüm riski: 42.875 yetişkin ABD’li üzerinde 20 yıllık takipli kohort çalışması. J Clin Med. (2023) 12:1128. doi: 10.3390/jcm12031128,

• 16.

  Li J, He D, Yu J, Chen S, Wu Q, Cheng Z ve ark. SII ve SIRI’nin dinamik durumu kardiyovasküler hastalık riskini değiştirir: Kailuan kohort çalışmalarından kanıtlar. J Inflamm Res. (2022) 15:5945–57. doi: 10.2147/jir.S378309,

• 17.

  Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL ve ark. Yüksek tansiyonun önlenmesi, saptanması, değerlendirilmesi ve tedavi edilmesi konusunda Joint National Committee’nin yedinci raporu: JNC 7 raporu. JAMA. (2003) 289:2560–72. doi: 10.1001/jama.289.19.2560

• 18.

  Aguilar-Ramirez D, Alegre-Díaz JG, Natiuc L, Ramirez-Reyes R, Wade R, Hill M ve ark. Meksika’da 1998-2004 ile 2015-2019 yılları arasında diyabet tanısı ve yönetiminde değişimler. Diabetes Care. (2021) 44:944–51. doi: 10.2337/dc20-2276,

• 19.

  Li JJ, Zhao SP, Zhao D, Lu GP, Peng DQ, Liu J ve ark. 2023 Çin lipid yönetimi yönergesi. Front Pharmacol. (2023) 14:1190934. doi: 10.3389/fphar.2023.1190934,

• 20.

  Suny Huang, J. Yu, X. Meng, G. Qiu. Triglycerid-glukoz indeksi ve ilgili indekslerinin koroner arter hastalığı riski ile ilişkisi: glikozile hemoglobin aracılık eder. Front Endocrinol (Lausanne). (2026) 17:1809007. doi: 10.3389/fendo.2026.1809007,

• 21.

  Qi Qi, Z. Zhuang, L. Shen, Y. Geng, Y. Yu, S. Chen ve diğerleri. Pankreas kanseri kemoterapi sonrası hastaların hayatta kalmasını öngören yeni bir sistemik iltihaplılık yanıt indeksi (SIRI). Cancer. (2016) 122:2158–67. doi: 10.1002/cncr.30057,

• 22.

  G. Gutt, S. Schläfer, F. Lammert. Safra hastalığının tedavisi. Dtsch Arztebl Int. (2020) 117:148–58. doi: 10.3238/arztebl.2020.0148,

• 23.

  D. Aune, T. Norat, L. J. Vatten. Vücut kitle indeksi, karın yağı ve safra kesesi hastalığı riski. Eur J Epidemiol. (2015) 30:1009–19. doi: 10.1007/s10654-015-0081-y,

• 24.

  D. Aune, L. J. Vatten. Diyabet mellitus ve safra kesesi hastalığı riski: prospektif çalışmaların sistematik derlemesi ve meta-analizi. J Diabetes Complicat. (2016) 30:368–73. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2015.11.012,

• 25.

  L. E. Simental-Mendía, E. Rodríguez-Morán, F. Guerrero-Romero. Açlık glukuzu ve triglycerid çarpımının görünüşte sağlıklı bireylerde insülin direncini belirlemek için bir代替 belirteç olarak kullanımı. Metab Syndr Relat Disord. (2008) 6:299–304. doi: 10.1089/met.2008.0034,

• 26.

  Lim J, Kim J, Koo SH, Kwon GC. Trigliserid-glükoz indeksi ve ilgili parametrelerin Kore yetişkinlerinde insülin direncini öngörme karşılaştırması: 2007-2010 Kore Ulusal Sağlık ve Beslenme Taraması analizi. PLoS One. (2019) 14:e0212963. doi: 10.1371/journal.pone.0212963,

• 27.

  Liao Q, Chen Y, Peng Q, Li C. Trigliserid-glükoz indeksi ile safra taşları riski arasındaki ilişki: nüfus tabanlı bir çalışma. Front Endocrinol. (2024) 15:1420999. doi: 10.3389/fendo.2024.1420999,

• 28.

  Cui C, Liu L, Qi Y, Han N, Xu H, Wang Z ve ark. TyG indeksi ve yüksek duyarlılık C-reaktif proteinin kardiyovasküler hastalıkla ortak ilişkisi: ulusal bir kohort çalışması. Cardiovasc Diabetol. (2024) 23:156. doi: 10.1186/s12933-024-02244-9,

• 29.

  Fengjun D, Junli T, Zilong L, Xiaorong C, Jiyu Z, Jianwei X ve ark. Normal aralıkta idrar albumin-kreatin oranı ile trigliserid-glükoz indeksinin kardiyovasküler hastalıklarla ilişkisi: prospektif bir kohort çalışması. Cardiovasc Diabetol. (2025) 24:451. doi: 10.1186/s12933-025-03009-8,

• 30.

  Hotamisligil GS. İnflamasyon ve metabolik bozukluklar. Nature. (2006) 444:860–7. doi: 10.1038/nature05485,

• 31.

  Lumeng CN, Saltiel AR. Obezite ile metabolik hastalık arasındaki inflamasyon bağlantıları. J Clin Invest. (2011) 121:2111–7. doi: 10.1172/jci57132,

Özet

Anahtar Kelimeler

kohort çalışması, safra taşı hastalığı, iltihaplanma, insülin direnci, SIRI, TyG-BMI

Başvuru

Ming Y, Hu J, Jiang J, Zhu Y, Liu Y, Li X ve Leng S (2026) TyG-BMI ve SIRI’nin ortaya çıkan safra taşı hastalığı ile ortak ilişkileri: bir kohort çalışması. Front. Nutr. 13:1957060. doi: 10.3389/fnut.2026.1957060

Kabul Tarihi

03 Ağustos 2026

Güncellenme Tarihi

26 Ekim 2026

Onay Tarihi

29 Ekim 2026

Yayın Tarihi

11 Kasım 2026

Cilt

13 – 2026

Rambabu Surabattula, Johannes Gutenberg University Mainz, Almanya

Sagar Vyavahare, Augusta University, Amerika Birleşik Devletleri

Sudha Rani Myneni, Johannes Gutenberg University Mainz, Almanya

© 2026 Ming, Hu, Jiang, Zhu, Liu, Li ve Leng.

Bu, Creative Commons Atıf Lisansı (CC BY) koşulları altında dağıtılan açık erişimli bir makaledir. Orijinal yazar(lar)ın ve telif hakkı sahibinin(lerin) atıf yapılması ve kabul edilen akademik uygulamalara uygun olarak bu dergideki orijinal yayının gösterilmesi şartıyla, diğer forumlarda kullanım, dağıtım veya çoğaltma izinlidir. Bu koşullara uymayan hiçbir kullanım, dağıtım veya çoğaltma izinlidir.

*İletişim: Song Leng, dllengsong@163.com; Xiang Li, witch-1986@126.com

†
Bu yazarlar bu çalışmaya eşit katkıda bulunmuş ve ilk yazarlığı paylaşmıştır

Bu makalede ifade edilen tüm iddialar yalnızca yazarlara aittir ve bağlı oldukları kuruluşların, ya da yayıncının, editörlerin ve değerlendirenlerin görüşlerini kesin olarak yansıtmaz. Bu makalede değerlendirilebilecek herhangi bir ürün veya üreticisinin yapabileceği herhangi bir iddia, yayıncı tarafından garanti edilmez veya desteklenmez.